化学治疗药.

诺氟沙星 （6-F原子——广谱、高效） 283页
在其药物分子中再引入氟原子使其抗菌谱和药物代谢动力学性质达到极佳。
O
O
F
具有良好的组织渗透性，
OH
明显改善药代动力学性质。
B
A
HN
Nቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
NC
N
环丙（基）沙星
CH3 特 点：广 谱——抗G（-） G（+）菌、绿脓杆菌、耐青霉素菌（淋球菌）、
支原体、衣原体、分枝菌及军团菌。 应用范围 ：从泌尿道和肠道，扩大到呼吸道感染、皮肤感染、伤寒、
重要发现： 有的新喹诺酮类药物对结核杆菌显示强大的抑制作用， 并且对耐药结核菌也有效。
例如: 斯帕沙星
F H3C
NH2
相关（291）
O
O
（286页)
OH
A
HN H3C
N
N
F
6
一些药物的药效还可与头孢菌素相媲美。
例如， 环丙沙星( 特点：286页 )
O
F
O OH
HN
N
N
氟罗沙星
F
O
F
H3C N
N
N
活性强度中等。
中枢毒性大， 易产生耐药性。
体内易被代谢，作用时间短（现巳少用）。
2
第二阶段 1970年~1977年 代表药物：吡哌酸 (分子中引入哌嗪基—— 强抗菌） (281页)
哌嗪基与细菌DAN螺旋酶
B亚基之间相互作用，增强 了该酶的亲和力，活性增强。
N
B
O
O
OH
A
HN
N
N
N
使整个分子的碱性和水溶性增加
抗菌活性均优于某些第三代头孢菌素。
O OH
F
7
二、喹诺酮抗菌药的分类
喹诺酮抗菌药物按其母核的结构特征可分为以下三类：
1、萘啶羧酸类
O
O
OH
CH3
N
2、吡啶并嘧啶羧酸类
N
N
CH3
O
O
OH
哌嗪环
N
N
8
CH3
3、喹啉羧酸类（品种最多、最重要的一类）
（重点）
O
母体结构：3-喹啉羧酸 N
结构通式：1，5，6，7，8-取代物
此部分结构与抗菌强度相关。
11
③、 B环为可变部位，可以是并合的苯环、吡啶环、嘧啶环。
④、5位以氨基取代时活性最强，还可提高吸收能力或组织分布选择性。 似为抗结核的特异基团（参考：291页）。
⑤、 6位引入氟原子可使抗菌活性显著增大（30倍左右），增加了对 DAN促旋酶的亲和性。
⑥、 7位引入五元或六元杂环，抗菌活性均可增加，以哌嗪基最好， 哌嗪基-4-CH3取代可提高抗G（+）菌的活性。
由于喹诺酮类抗菌药 能造成细菌遗传物质不可逆损伤，故有强大 的杀菌作用。
四、构效关系、理化性质和代谢特点等
1、喹诺酮类抗菌药的构效关系
283~284页
①、二氢吡啶酮 酸是抗菌作用必需的基本药效结构（4-酮、 3-COOH 与酶结合） ，为抗菌活性不可缺少部分。变化较小（仅氮原子上的
取代可变）
②、 1-位上（氮）取代基对抗菌活性贡献很大其中烷基为氟乙基、 脂环烃基为环丙基取代时活性最强，
5、使用方便（口服）、价格低廉。
1
第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone
一 发展概况
第一阶段 1962年~1969年 代表药物： 萘啶酸 （4-喹啉氧酮羧酸-3——具抗菌活性 ）（281页）
5
显效基本结构 B
O
O
4
OH
A
H3C
N
N
8
1
CH3
特 点：抗菌谱窄（抗G（-）菌，对G（+）菌、绿脓杆菌无效）。
C H3 特 点： 抗菌谱扩大（抗G（-） G（+）菌、绿脓杆菌）。
抗菌活性增加（ 对G（-）菌作用更强， 但G（+）菌较弱）。 药代动力学性质也得到改善， 毒副作用小（分子极性增加），耐药性低，
临床上用于治疗泌尿道感染、肠道感染及耳道感染。 3
第三阶段 1978年~现在（氟代哌嗪喹诺酮类）
代表药物：
②、 喹诺酮类药物在室温下相对稳定，但在酸性条件下7位的含氮杂环 在，水溶液光照光照下可分解，得到7-哌嗪开环产物。
③、喹诺酮类药物在酸性下回流 3-COOH可脱羧。
13
3、代谢特点
喹诺酮类药物口服吸收迅速，在体内分布较广， 多数药物在尿中能保持高于对病原微生物的最小抑制 浓度，大多数喹诺酮类药物的代谢物为3位羧基与葡萄 糖醛酸的结合物。
选择性高
毒 性 低—— 人体细胞不含有这种DNA回旋酶；另外，细菌DNA 为裸露 状态，人体细胞DNA 呈包被状态，故药物进入菌体易直接 与其DNA 结合发生作用。
喹诺 酮类仅有在很高浓度时才能影响人细胞的DNA合成，故对细菌的 选择性高，对人体的毒性小。但儿童或孕妇禁用（可引起关节病）。
耐药性小， 与其它抗菌药之间无交叉耐药性。 5 具备优良抗菌药的条件,是一类有巨大潜力的抗菌药！
⑦、 8位以氟代最佳，可使抗菌活性增加、口服吸收良好。
等等
12
2、理化性质
①、喹诺酮类药物结构中3、4位为羧基和酮羰基，极易和金属离子 如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性， 同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起 缺钙、贫血、缺锌等副作用。 用药禁忌：这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用， 同时老人和儿童也不宜多用。
H
R
O
F
RH N
甲基哌嗪结构
B
A
N
N
R
RH
O OH
O OH
9
结构改造示意图
O
可变环
B
A
N
NH
萘啶羧酸
A环改变
6- C代N
O OH
必需环
8- 去氮（苯环）
主要结无构效类型：1.萘啶酸羧吡酸啶类并嘧2啶.吡羧啶酸并嘧啶羧酸类 3喹.喹啉啉羧羧酸1酸0 类
三、作用机理
喹诺酮类抗菌药能穿透细菌的细胞壁，深入细菌内部作用其 DNA，抑制DNA旋转酶，使其DNA的复制受阻。
的治疗方法（简称化疗）。
一般来说，化学物质对人体是有毒性的，所以 在 研究化疗药防治疾病
的过程中，应注意药物对的机体 毒性作用。
理想的化疗药应具备：
1、对病原微生物有高度选择毒性而对宿主无毒或毒性极低。
2、细菌对其不易产生耐药性。
3、具有优良的药动学特点，最好为速效、强效及长效药物。
4、性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶等破坏。
特别是对包括绿骨脓和关杆节菌感在染内、的腹G腔（感-染）、菌胃作肠用道感比染氨、基败糖血甙症类、淋强4 病等。
高效——低浓度即显强大杀菌作用。特别：抗G（-） 菌强于氨糖甙类 比上述第一、二阶段的药物作用明显增强。
体内分布广 ——各种组织和体液中均有良好的分布。 （除脑组织和脑脊液外）
吸 收 好—— 体内稳定、口服吸收好。
第九章 化学治疗药
化学治疗药： 除抗生素以外的抗菌化合物 （人工合成的化学物质） 。 （如：氟哌酸、磺胺醋酰）
作 用： 能有效的抑制或杀灭病原微生物。 （病原微生物：细菌、病毒、真菌、寄生虫及恶性肿瘤等。）
用 途： 治疗细菌感染性疾病。
化 学 治 疗： 多指用化学治疗药来治疗、消除或缓解由病原菌所引起的疾病