粘附分子概念及介绍

第一节粘附分子的种类和结构

目前按粘附分子的结构特点可将其分为以下四类：（1）粘合素家族（integrin family)的粘附分子；（2）免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily,IGSF)的粘附分子；（3）凝集素家族（selectin family);(4)钙离子依赖的细胞粘附素家庭（Ca2+-dependent cell adhesion molecule family)的粘附分子或称Cadherin。此外还有一些其它未归类的粘附分子。

一、粘合素超家族

国内将integrin译为粘合素、整合素等，本书暂命名为粘合素。integrin是最初在1986年提出的概念，描述一个膜受体家族，此家族的粘附分子主要介导细胞与细胞外基质的粘附，使细胞得以附着而形成整体（integration），故得名。此外，粘合素家族的粘附分子还介导白细胞与血管内皮细胞的粘附。

图2-1 integrin分子的结构（示意图）

注：a .integrin分子电镜下所见（模式图），黑区部分显示integrin分子α、β亚单位所组成的球部，为配体结合域；

b.integrin分子的结构模式图，显示出α亚单位的二价阳离子（Mg2+）结合区和α、β亚单位的重复序列。

（一）粘合素分子的基本结构

粘合素家族的粘附分子都是由α、β两条链由非共价键连接组成的异源双体（heterodimer)，α、β链均为Ⅰ类穿膜蛋白。α链的分子量为120～210kKa，β链的分子量为90～130kDa，个别β链（如β4）分子量为220kDa。不同的α链（或称α亚单位）或β链（或称β亚单位）氨基酸序列有不同程度的同源性，在结构上有其共同的特点。α和β亚单位均由胞膜外区、胞浆区、穿膜区三部分组成。胞浆区一般较短，可能和细胞骨架相联。空膜区富含疏水氨基酸。β亚单位的胞膜外区含有4个富含半胱氨酸的重复序列，靠近外侧N端的40～50kDa的氨基酸残基通过链内二硫键紧密折叠在一起；α亚单位的胞膜外部分有7个同源重复序列，靠近外侧N端的3个或4个重复序列中含有

Asp-X-Asp-X-Asp-Gly-X-X-Asp或类似结构，与integrin分子结合二价阳离子（Mg2+）有关，并与β亚单位共同构成粘合素分子的配体结合部位，其中α亚单位的二价阳离子结合区与 integrin分子配体结合的特异性和亲和力有关。某些integrin分子的α亚单位在转录后被剪接为两段，一段为劳作膜部分，较小，约20～30kDa；另一段为胞膜外部分，较大，两者通过二硫键连接起来（图2-1）。电镜下可见integrin分子有一个球状头部，向下伸展有两条杆状结构穿过细胞膜的磷脂双层。

（二）粘合素超家族的组成

目前已知至少有14种α亚单位和8种β亚单位，除α7和αIEL外，其它粘合素分子亚单位均已基因克隆成功。α亚单位和β亚单位组合构成粘合素分子并不是随机的，多数α亚单位只能与一种β亚单位结合构成异源双体，但也有的α亚单位可与几种不同的β亚单位组合，如αV（CD51）可分别同β1、β3、β5、β6和β8亚单位组成integrin分子，而大部分β单位则可以结合数种不同的α亚单位。目前按β亚单位的不同可将粘合素家族分为8个不同的组，在同一组中的粘合素分子不同成员β链相同，α链不同。已知α链和β链有20种组合形式（表2-1），β1、β3、β4、α3和α6等亚单位的mRNA分子可有不同的剪接形式，更增加了粘合素分子的多样性。

（三）粘合素分子的分布

粘合素分子的体内分布很广泛，多数粘合素分子可以表达于多种组织细胞，如VLA组的粘合素分子在体内广泛分布于各种细胞细胞；而多数细胞可同时表达数种不同的粘合素分子，对体外哺乳动物来源的细胞系粘合素分子表达研究发现，每一种细胞系可同时一有达2～10种不同的粘合素分子，但不同类型的细胞表达粘合素分子的种类是不同的。某些粘合素分子的表达则具有明显的细胞类型特性，如gpⅡb/Ⅲa(Ⅱb/β3）主要表在宾巨核细胞和血小板；LAF-1、Mac-1、P150/95只表达在白细胞表面；α6β4特异性表达在上皮细胞。每一种细胞粘合素分子的表达可随其分化与生长状态的改变而变化。

（四）粘合素分子识别配体的短肽序列

粘合素分子在与配体结合时所识别的只是配体分子中由数个氨基酸组成的短肽序列。不同的粘合素分子可能识别相同的短肽序列或同一个配体中不同的短肽序列。由于同一短肽序列可以存在于几种不同的配体中，因此，每一种粘合素分子可能有几种细胞外间质成分做为配体，而每一种细胞外间质中的配体也可能被几种不同的粘合素分子所识别。

1.识别RGD序列的粘合素分子α5β1、αvβ1、αⅡbβ3、αvβ3、αvβ5、αv β6都可以识别配体分子中的RGD序列，多种细胞外间质成分（包括FN、VN、FB、vWF）都含有RGD序列，它们在体内的分布极为广泛。含有RGD序列的人工合成肽可以抑制上述粘合素分子与配体的结合。

2.识别非RGD序列的粘合素分子α2β1、α4β1、αxβ2、αⅡbβ3、α4β7可分别识别其配体分子中DGEA、EILDV、GPRP、KQAGDV、EILDV等短肽序列，其中KQAGDV具有

与RGD类似的结构。上述短肽序列可以与RGD序列在于同一个配体分子中，如FN分子中同时存在RGD和EILDN序列。

表2 -1 integrin家族及其相应配体

分组成员α/β亚单位分子

量（kDa）

亚单位结

构

分布配体

结合位

点

VLA组（β1组）VLA-1

210/130

（CD49a/CD29）

α1β1 广泛CA，LM

VLA-2

165/130

（CD49b/CD29）

α2β1 广泛CA，LM DGEA VLA-3

135+25/130

（CD49c/CD29)

α3β1 广泛FN，LM，CA RGD? VLA-4

150/130

(CD49d/CD29)

α4β1 白细胞Mo FN，VCAM-1 EILDV VLA-5

（FNR）

135+25/130

(CD49e/CD29

α5β1 广泛FN RGD VLA-6

（LNR）

120+30/130

(CD49f/CD29

α6β1 广泛LM

α7β1 α7β1 LM

α8β1 α8β1 ？

VNR-β1

150/130

(CD51/CD29

αvβ1 VN，FN RGD

白细胞粘附受体组（β2组）LFA-1

180/95

(CD11a/CD18)

αLβ2 白细胞

ICAM-1

ICAM-2

ICAM-3

Mac-1

165/95

(CD11b/CD18)

αMβ2

吞噬细胞

大颗粒细

胞

C3bi,FB

X因子，

ICAM-1

P150，95

150/95

(CD11c/CD18

αXβ2

吞噬细胞

大颗粒细

胞

FB，C3bi GPRP

血小板糖（β3组）gpⅡbⅢa

120+24/105

(CD41/CD61)

αⅡbβ3

血小板

En,Mo,

PMN

FB，FN，vWF

Thr,

RGD

KQAGDV VNR-β3

125+24/105

(CD51/CD61)

αvβ3 广泛

VN,FB,

vWE,Thr

FN,CA

RGD

β4组α6β4 120+30/105

（CD49f/CD104)

α6β4 表皮细胞LM

β5组 VNR-β5 125+25/110 αvβ5 广泛VN,FN RGD