卵巢癌的诊断与治疗策略

• 1999年，Brown等首先将蛋白质芯片技术 用于卵巢癌的研究。 • Petricoin等应用SELDI-TOF和MALDI-TOF 蛋白质芯片系统获得卵巢癌特异性血清 图谱并进行盲法检测。50例卵巢癌均获 检出，其中18例为Ⅰ期；66例妇科良性 肿瘤检出63例，对卵巢癌诊断的敏感性、 特异性、阳性预测值分别为100%、95%、 94%，而相应的血清CA125阳性预测值仅 为35%。
影像学诊断方法
• 阴道超声检查—无创、价廉 • CT—肺、肝、脾、肾。在复发性卵巢癌 诊断中的应用：敏感性、特异性、阳性 预测值、阴性预测值分别为45%、85%、 80%、50%。 • MRI—盆腔软组织，淋巴结
正电子发射断层Βιβλιοθήκη Baidu描技术及其 衍生技术 （PET/CT）
• positron emission tomography（PET）利用 肿瘤的高糖代谢实现对肿瘤的功能成像。敏感 性、阳性预测值分别为94-96%和87.5-93% • PET/CT集功能成像与解剖成像于一身的融合成 像系统，具有定位准确、检查舒适、省时等特 点。 • ECT价格较便宜、可同时定位，但敏感性稍差、 费时。
• 2003年，Katterine等利用SELDI-TOF蛋白质 芯片系统获得三组卵巢癌血清标志物，联合 盲检了44份血清，41份获正确诊断。22例卵 巢癌检出21例，其中11例Ⅰ/Ⅱ期卵巢癌检出 10例，11例Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌全部检出；6例低 度恶性潜能者全部检出；6例良性肿瘤检出5 例；10例正常对照核实9例。他们认为，三组 标志物联合应用可实现卵巢癌的早期诊断并 具有较高的敏感性和特异性。 • Beverly在Lancet上发表文章说Petricoin等 过高估计了该方法的阳性预测值。
卵巢癌的诊断策略-早期诊断
• 卵巢癌的早期诊断一直是卵巢癌研究中 最具挑战性的课题 • 目前已出现某些苗头，但尚未经证实。 • 目前常用的诊断方法包括：1）妇科三合 诊；2）阴式彩色B超；3）血清CA125的 检测；4）计算机断层扫描（CT）、磁 共振成像（MRI）、正电子发射断层扫 描（PET或PET/CT）等
术后辅助治疗
①FIGO I期及其他期别术后无肿瘤残留者， 不必接受辅助治疗，但应严密随访；
②没有腹膜浸润的患者不需要辅助治疗， 浆液性交界性肿瘤中只有发生浸润种植 者需要化疗； ③肿瘤细胞DNA非整倍体的患者需要化疗， 交界性肿瘤非整倍体者生存率仅15%
全面的开腹分期手术
• 足够大的腹部纵切口； • 探查前留取腹水或腹腔冲洗液，以便行腹腔细 胞学检查； • 全面探查及活检（可疑的病灶、粘连、大网膜、 肠系膜和子宫直肠陷凹、两侧结肠沟、肝、膈、 脾、胃肠道表面浆膜、及盆、腹腔壁层腹膜）； • 大网膜大部切除术； • 全子宫和双附件切除术； • 盆腔和腹主动脉旁淋巴清扫术； • 上皮性卵巢癌应常规切除阑尾
卵巢交界性肿瘤的诊断要点
• 病理类型 粘液性：宫颈内膜型、肠型 浆液性：微乳头型、筛孔型、实性型 • 微侵润：3mm、5mm • 卵巢外病变：浸润性种植、非浸润性种 植 • 冰冻与剖视
卵巢癌的治疗策略
• 手术常为首选、也是最重要的治疗方 法。 • 化疗是最重要的辅助治疗手段。 • 放疗在姑息性治疗、局部复发的治疗 中具有一定的地位。 • 生物治疗正在成为重要的辅助治疗方 法之一。 • 中医、中药
早期卵巢癌的筛查
• 截至目前，对卵巢癌高危人群还没有确立有效的 监测筛查手段。 • 有BRCA突变的妇女患卵巢癌的终生风险高达2040% • 已有报道,将一系列血清CA125检测值代入一项卵 巢癌危险度计算公式（ROCA)中进行运算，结果 在一般人群中，其筛查的阳性预测值和灵敏度均 较单一CA125检测值提高。 • MGH的Skates等提出将该公式（ROCA)用于卵巢 癌高危人群的监测，并进行前瞻性的多中心研究。
卵巢癌的筛查
• 1994年在NIH召开的卵巢癌研讨会上，专家们 首次提出联合应用盆腔检查、血清CA125测定、 阴道超声对遗传性卵巢癌家族的高危人群进行 每年一次的筛查。 • 由于人群中卵巢癌的发病率低，即使应用高特 异性的检测方法，阳性预测值仍然很低，故尚 难在普通人群中实施筛查。 • 目前，卵巢癌筛查的目标人群主要是遗传性卵 巢癌家族的高危人群和50岁以上的绝经妇女。
131I标记抗体卵巢癌荷瘤裸鼠显像
48h 肿瘤部位（+）
131I标记抗体初步临床应用
盆腔包块患者 RII显像（+） 手术证实是卵巢癌
131I标记抗体初步临床应用
盆腔包块患者的腹部 两侧及盆腔 RII(+) 手术证实显像处分别 为原发灶及大网膜转移灶
131I标记抗体初步临床应用
阴性病人
III期卵巢癌显像组3年生存率63.5%， 对照组25.0%
开腹再分期手术： 外院转来初次手术后患者，但无精确 手术分期，且尚未开始或刚刚开始化疗， 应尽可能行再分期手术，以利于准确判 断和改善预后，并有利于确定恰当的治 疗方案。
腹腔镜在卵巢癌的应用
腹腔镜在卵巢癌的诊治中应用相对较少，目前主要在 以下方面进行了尝试： ①拟诊为I期卵巢癌患者的全面分期手术； ②初次手术未进行全面分期手术的患者，行腹腔镜下再 分期手术，主要进行淋巴结清扫； ③某些良性疾患如不明原因的盆腔肿块或疑盆腔结核合 并腹水的病人，不能与卵巢癌鉴别时，可行腹腔镜 探查术； ④拟诊晚期卵巢癌的患者进行腹腔镜的探查手术，以评 估是否能进行满意的肿瘤细胞减灭术。
• 溶 血 磷 脂 酸 （ lysophosphatidic acid,LPA） • 98％卵巢癌患者血清LPA浓度升高，其中 90％卵巢癌为Ⅰ期。Jacobs亦报道，LPA 在Ⅰ、Ⅱ-Ⅳ期卵巢癌患者血清中的阳性 率分别为90%和100%，而相应血清CA125 的阳性率仅为22%和60%。
Figure 1.-Total plasma lysophosphatidic acid levels of patients with ovarian cancer and healthy female controls. A indicates preoperative; B, postoperative; and C, postchemotherapy. From: JAMA, Volume 280(8).August 26, 1998.719-723
交界性卵巢肿瘤
WHO的定义： • 在生长方式和细胞学特征方面介于明显 良性和明显恶性的同类肿瘤之间，无损 毁性间质浸润，且与同样临床分期的卵 巢癌相比预后好得多的卵巢肿瘤。
• 其5年生存率I期高达96%，其它各期平均约 92%。 • 主要病理类型为浆液性和粘液性，也有子宫内 膜样、透明细胞等的分类，但均少见。
卵巢癌研究现状
• • • • • • • 发生率占妇科恶性肿瘤第二位(8%) 死亡率居第二位 五年生存率50% 发现时约2/3属于晚期 手术、化疗难以治愈 即使暂时缓解亦常在2-3年后复发 反复手术、化疗严重影响患者生存 质量
主要原因
• 卵巢位于盆腔深部，且卵巢癌早期无症状，初 诊时约2/3已属晚期（III~IV期）； • 缺乏简便易行、特异的早期诊断方法； • 对卵巢恶性肿瘤的发生学所知甚少，对不同类 型细胞的生物学特性认识不足，而且病种繁多， 分类复杂，致使治疗不易掌握； • 目前治疗卵巢癌的手段（手术，化疗，放疗等） 疗效较差。
放射免疫显像（RII）
• 1980年，Van等首先应用抗CEA单克隆抗体对 卵巢癌病人进行放射免疫显像，获得了极大的 成功。近年来，随着高特异性单克隆抗体制备 技术和核医学仪器的发展，放射免疫显像技术 的应用也在发展。 • Kalafono等用111In或123I标记的单克隆抗体 HMIG1、OC125、H17E2对44例卵巢癌患者进 行术前放射免疫显像，正确检出35例，准确性 达85%。临床完全缓解者中6例检出病灶，并 经开腹手术或腹腔镜证实。
关于诊断正在研究中的有： • 放射免疫显像（RII） • 新的或多种血清标记物的检测 • 血清中卵巢癌特异抗体的检测 • 恶性肿瘤危险指数评分 • 癌基因和抗癌基因突变的检测，特别 是与遗传相关基因的检测（芯片） • 发现和寻找新的特异抗原和基因
血清肿瘤标志物的检测
• CA125是应用最多的卵巢癌血清肿瘤标志物， 特别是最常用的监测卵巢癌复发的指标。 • Ⅰ期卵巢癌患者仅有约50% ＞35u/ml，监测复 发的敏感性、特异性、阳性预测值分别为79％、 95％、100％。 • 1％健康妇女、3％良性卵巢肿瘤、6％非卵巢 相关的良性疾病可有血清CA125水平升高。
HE4
• HE4 在正常卵巢上皮组织不表达，在卵 巢浆液性、子宫内膜样癌，以及卵巢低 度恶性肿瘤过表达 • 较CA125更敏感、更特异 • 有可能作到早期诊断 • 分子量较小
蛋白质芯片和质谱分析技术
• 基本原理是以特殊材料为载体，其固着探针可 与待测样品反应，洗脱未结合样品后，利用质 谱分析仪（MALDI-TOF和SELDI-TOF)产生脉冲 激光辐射，使已结合的待测物解析为荷电离子， 并依据仪器场中不同质荷比离子飞行时间的不 同绘制质谱图，最后经计算机软件处理为谱图。 谱图可与健康人、相应患者以及基因库中的谱 图比较，从而获得新的特征性蛋白质。
• 初治早期 ：治愈
首选分期手术 联合化疗是唯一的辅助治疗手段 简单方案、有限的疗程
• 初治晚期：治疗;
尽量首选肿瘤细胞减灭术； 多疗程联合化疗是最重要的辅助治疗方法 个体化、综合治疗
• 复发：提高生活质量, 姑息
化疗、手术、放疗、生物治疗、中医药
卵巢癌的手术治疗
• 手术指征：真性肿物，或可排除生理性囊肿。 绝经后卵巢可及综合征（PMPO） • 交界性肿瘤手术：分期手术、保守手术 • 早期卵巢癌的手术：分期手术、再分期手术、 腹腔镜下的分期手术、保守性手术 • 晚期和复发性卵巢癌的手术：初次肿瘤细胞减 灭术、二次肿瘤细胞减灭术、中间性肿瘤细胞 减灭术、腹腔镜手术
• Lieberman等以99mT标记的单克隆抗体 MoAb-170进行放射免疫显像，41例卵巢 癌患者检出36例，敏感性、特异性、阳 性预测值分别为41%、42%、83%。9例 良性卵巢肿瘤患者中6例出现假阳性，故 认为该方法特异性低，仍需手术证实。 • 本中心用131I-COC183B2对48例患者进行 显像，敏感性94.7%，特异性89.7%
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放射免疫显像中应用的单克隆抗体因 具有可变区结构，其自身作为独特型抗 体可诱生抗独特型抗体，后者又可引发 新的抗体产生，逐级放大最终形成免疫 网络达到免疫调节的作用，可延长卵巢 癌患者的生存期。因此，放射免疫显像 技术具有 诊断和治疗的双重价值 ，在诊 断的同时即达到了治疗的目的。
卵巢癌的诊治策略
崔 恒 北京大学人民医院 妇科肿瘤中心
世界范围统计资料
癌 宫颈 卵巢 内膜 新发 470,000 190,000 188,000 死亡 230,000 114,000 45,000
卵巢癌临床处理三大进展
• 手术病理分期：预后及治疗方案的 选择 • 肿瘤细胞减灭术：中晚期卵巢癌手 术原则 • 紫杉醇+铂类作为一线化疗方案：反 应率比CP方案高10-15% • 五年生存率：30%上升为50% • 长期缓解率: 25-35%
• 研究包括了2,343名卵巢癌高危人群，每3个月 进行一次血清CA125的测定，并按公式重新计 算危险度. • 危险度>1%者进行B超检查，危险度>10%者需 转至妇科肿瘤专家处进一步明确诊断。 • 结果: 5年中共有6284人次接受了定期筛查， 414人次进行了B超检查，38例进行了手术，最 终确定了9例卵巢癌患者（6例为散发）。 • ROCA方法筛查出5例，阳性预测值5/38 (13%, 95%可信区间4.4%-28%)，灵敏度5/6(83%， 可信区间36%-99%)，依从性良好。 • 但要准确获得该筛查方法的灵敏度等指标，尚 需扩大样本，并有可能联合其他标记物对早期 卵巢癌进行筛查。