造血干细胞移植后真菌感染的防治

随机研究比较移植后氟康唑与伊曲康 唑预防真菌感染的作用
Ann Inter Med 2003;138:705
比较所有患者侵袭性真菌 感染发生率
侵袭性真菌感染诊断难点
临床和X现表现大多缺少特征性 严重基础疾病或治疗药物(免疫抑制剂、 激素)等掩盖疾病特点

继发性真菌病常呈双重感染或复合菌感染 普通痰标本很难确定致病菌

造血植入后宿主防御功能缺陷
无GVHD
皮肤与粘膜屏障
cGVHD 破坏
完整
吞噬功能 中性粒细胞数
中细粒细胞趋化功 能及氧化爆发功能
正常 正常 正常
可能低下 减低 减低
脾功能
造血植入后宿主防御功能缺陷
体液免疫功能 无GVHD GVHD GVHD 消失 GVHD消失
↓ IgG and IgM Up to 6-9 months ↓ IgA 12 months
AMB FCZ ITZ VCZ PCZ RCZ CF MF AF
几种常用抗真菌药物活性比较
念珠菌 白念 光滑念
季也蒙念 两性B 伊曲康唑
克柔念
葡萄牙念
近平滑念
热带念
+++ ++ ++ ++ ++ +++ +++
+++ ++ +++ ++ +++ +++ +++
酮康唑 ++ + + + ++ ++ ++
具IA史者移植预处理方案对IA 发生率的影响
Allo-BMT后侵袭性真菌感染 累积发生率(BMT 1997;19:801)
侵袭性真菌感染发生率与GVHD严 重程度相关性(BMT 1997;19:801)
cGVHD严重性对晚期侵袭性真菌 感染发生率的影响(BMT 1997;19:801)
aGVHD的严重性与深部曲霉菌 感染发生率的关系Blood 2002;100:4358

疗效与剂量相关
脂型两性霉素B的药代参数CID 2002;35:896
氟胞嘧啶
作用机制:干扰真菌细胞核酸的合成 抗菌谱:隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌及少数曲菌 与两性霉素B联合有协同作用 蛋白结合率低，可进入脑脊液 不良反应较多(肝、血液、神经) 单用本品极易引起耐药性
Air-space consolidation Air-crescent sign D 5-10 D 10 -20
造血干细胞移植后曲霉菌感染
治疗后
侵袭性肺曲霉病的 CT 表现 光晕征（晕轮告示）
异基因移植后晚期曲霉菌肺炎
念珠菌病的 CT 表现治疗前后对比
肝脏CT
曲霉菌抗原检测在侵袭性感染早 期诊断中的应用

近年真菌感染的变化趋势

早期真菌感染减少
氟康唑预防,造血生长因子, allo-PBSCT 非清髓性预处理

移植后期侵袭性真菌感染增加
替代供体增加, 周血移植增加 ,免疫抑制剂更强

后期峰延迟
Seattle异基因移植与自体移植 后侵袭性曲霉菌感染发生率
(CID 2002,34:909-916)
非曲菌感染的变化趋势

异基因移植曲霉菌感染危险因素
高龄 住非层流病房 使用非过滤水系统 无关供者移植或HLA不匹配移植 严重GVHD，采用皮质激素治疗 长期中性粒细胞减少与缺乏

移植前侵袭性真菌感染对HSCT的影响
Biology of Blood and Marrow Transplantation 2004;10:494-503
三种最常用抗真菌药性能比较
抗霉菌 抗隐球菌 抗念珠菌 口服
蛋白结合率 血药峰浓度
半衰期
最佳AUC/MIC
伊曲康唑 + + + + 99.8% 1-2 33h 2
两性B + + + 91-95% 1-2 24h 2
氟康唑 + + + 12%
20-30ug/ml
30h 12-24
两性霉素B
抗菌谱广 几乎对所有的真菌都有较强的抗菌
造血干细胞移植后真菌 感染的防治
中国医学科学院 中国协和医科大学 血液学研究所 血液病医院
冯四洲
Allo-HSCT后面临的主要问题
GVHD 感染 CMV(巨细胞) 侵袭性真菌感染 病原菌 发病高峰

真菌感染
致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子 菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分 支菌、孢子丝菌等。 条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲菌 ( 呼吸 道外界)、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。
肺结节样病变围以密度变淡的晕圈(halo sign)，此由水肿或出血
围绕缺血区形成 肺结节样变边缘部分新月状透亮区，由组织梗死后收缩所致
Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9
侵袭性曲霉菌肺病CT影像改变
Neutropenia
Halo sign D 0-5
↓ IgG2 and IgG4 12 months
↓ 继发性免疫反应 6 months
GVHD消失
GVHD消失
造血植入后宿主防御功能缺陷
细胞免疫 淋巴细胞减少 ↓ T细胞数 ↓T辅助细胞 ↓CD4:CD8 ↓对同种抗原刺
激反应
无GVHD 3-4 months 3-4 months 6-12 months 6-12 months 1-2 years
皮质激素的应用剂量与发生深 部曲霉菌感染的关系Blood
2002;100:4358
HSCT患者曲霉菌,接合菌,镰刀霉菌,分 支霉菌感染后1年生存率CID 2002,34:909
移植后侵袭性曲霉菌感染的生存 率与发生时间的关系(Blood 2002;100;4358)
曲霉菌病死亡率
Clin Infect Dis 2001;32:358
Seattle 资料 (1992-2001年) 2319例移植患者;无IA史2274例 45例移植前有IA史者13例移植后发生IA 生存率: IA+/IA- 56%/77% (p=0.0001)

100天TRM(死亡率)： IA+/IA- 38％／21％ (p=0.0001) HSCT前抗真菌治疗<1月／>1月 4／6 VS 6／39 例发生IA p=0.001 TBI/非TBI或非清髓 TRM 16／31 VS 2／14
确诊后治疗
经验性早期治疗
XIIISHAM Congress，March 1994，Australia
抗真菌药物选择
多烯类－两性霉素B（普通与脂质体） 吡咯类药物
– 咪唑类
– 三唑类
棘白菌素类
各种药物的抗真菌谱比较
真菌 白念 热带念 近平滑念 克柔念 平滑念 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子虫 烟曲霉 毛霉 根霉 镰刀霉

异基因BMT后氟康唑预防 (n=134)与安慰剂组(n=131)
随机对照研究比较氟康唑与安慰剂对 真菌感染预防作用(用至移植后30天)
Curr Opin Infect Dis 2001；14:423
随机对照研究比较氟康唑与安慰剂对 真菌感染预防作用(用至移植后75天)
异基因移植后伊曲康唑与 氟康唑 随机预防真菌感染（Blood 2004;103：1527）

急性侵袭性肺曲霉病临床表现

起病初25-33％患者无症状 早期症状：干咳、发热(用皮质激素者常无发热)、
轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困 难、低氧血症(弥漫病变者)

胸片表现多样、病程早期可无变化 特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞
结节状影 伴或不伴空洞，下叶弥 漫性炎症影

高分辨CT检查对早期诊断重要
CT 检查的指征?
半乳甘露聚糖 抗原滴度
1.0 0.5?
检出限
30 天
0
5
10
15
20
25
侵袭性真菌感染治疗难点
可选择药物少，不良反应相对多 严重基础疾病,相当多病人为终末期感染 继发性真菌病很难肯定原来细菌性感染 是否控制和能否停用抗生素


基础疾病常常不能停用激素或免疫抑制剂

真菌病合理抗真菌治疗疗程尚难确定
氟康唑 +++ + +++ +++ +++ +++
几种常见抗真菌药物活性比较
真菌 曲霉
皮炎芽生
粗球孢子
新隐
镰刀菌属
组织胞 毛霉
巴西副球孢
两性B +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++
伊曲康唑
+++ +++ +++ ++ + +++ +++
酮康唑 ++ ++ + ++ +++
氟康唑 + +++ +++ ++ ++
念珠菌血症的死亡率
80% 60% 40% 20% 0%
确诊后48h内治疗 48h以后治疗
International Journal of Antimicrobial Agents 2000;15: 83-90.
78% 40%
念珠菌血症经验性早期治疗临床效果
患 者 存 活 率 %
100% 80% 60% 40% 20% 0% 33% 83%
曲霉菌不同感染部位死亡率
Clin Infect Dis 2001; 32:358
治疗策略
治疗 41 40 39 38 37 36
预防用药
经验用药
先发治疗
针对治疗
体温 (C)
患病可能性 10 0 粒细胞 1 0.1 -14 -7 0 7 14 21 28
培养
+
组织
+
未患病
可能患病
高度可疑
已患病
35
304例异基因造血干细胞移植患者 Flu 400mg/d PO 或iv Itra溶液2.5mg/kg tid/d或200mg/div 用至移植后180d或GVHD 停止治疗4周

异基因移植后伊曲康唑与 氟康唑 随机预防真菌感染（Blood 2004;103：1527）
侵袭性真菌感染发生率
（Blood 2004;103：1527）
多中心随机研究比较移植后氟康唑与 伊曲康唑预防真菌感染的作用
Ann Inter Med 2003;138:705
140例异基因移植患者随机分组 Itra 200mg iv Bid ╳ 2 ， 200mg iv qd 或口 服液200mg Bid Flu 400mg iv 或 PO qd 研究终点至移植后100天
42
49
56
63
中性粒细胞减少症的患病时间
Courtesy of Ben DePauw, MD, EORTC.
造血干细胞移植后感染的基本预防
静脉插管,尿道插管的避免 防止医护人员传播致病菌 无菌饮食 内源性致病菌的清除 禁止鲜花与新鲜水果进入患者房间 无菌层流病房 静脉插管的护理
CID 2002,34:909-916
Seattle造血干细胞移植后 曲霉菌感染种类(1993-1998)
CID 2002,34:909-916
异基因移植曲霉菌感染危险因素
移植物排斥 PBSCT早期低，晚期高 GVHD预防方案包含皮质激素 去除T细胞移植 曾感染巨细胞病毒性疾病 脐带血移植(造血机制恢复慢)

两种吡咯类的特点比较
作用 适合于各种侵袭性真菌感染(土曲霉 菌,葡萄牙念珠菌例外) 疗效与剂量相关 肾毒性及其它输注反应
脂型两性霉素B
二性霉素B脂质体（L-AMB） 二性霉素B胶状分散体（ABCD) 二性霉素B脂质复合物（ABLD ）

脂质体两性霉素B
两性霉素B和脂质体组成的复合体，双层 磷脂结构包裹两性霉素B 杀菌机制与两性霉素B相同 毒副反应较两性霉素B小 疗效与两性霉素B相当

移植前有无侵袭性曲霉菌病者移植后 侵袭性曲霉菌发生率比较BBMT
2004;10:494
移植前侵袭性曲霉菌病对患者 生存的影响BBMT ห้องสมุดไป่ตู้004;10:494
移植前侵袭性曲霉菌病对患者移 植相关死亡率的影响BBMT 2004;10:494
移植前抗真菌治疗时间对移植后侵袭 性曲菌发生率的影响BBMT 2004;10:494
GVHD GVHD 消失 GVHD 消失 GVHD 消失 GVHD 消失 GVHD 消失
移植后期真菌感染特点
发生时间:移植后2-3月及以后 病原菌 曲霉菌为主,念珠菌及其它霉菌 危险因素: GVHD, 皮质激素 强烈预处理,移植前曲霉菌病 CMV感染, 移植物去T细胞 脐带血移植, 供受者HLA不匹配

念珠菌
新型隐球菌（墨汁染色，低倍镜）
烟曲霉（SDA）
黄曲霉（顶囊球形，小梗双层）
移植后早期真菌感染特点
移植后1月内为早期峰 病原菌主要为念珠菌

抗菌素的应用,粘膜的损伤,二线防御机能尚失, 粒细胞缺乏,静脉插管,免疫抑制剂的应用

其次为曲霉菌
造血干细胞移植后晚期 真菌感染的原因
持续存在的cGVHD(慢性移植物抗性组变) 导致细胞免疫功能低下 调理功能降低 网状内皮细胞功能降低 免疫球蛋白亚群缺乏