《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》(2019)要点

《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》（2019）要点
单基因遗传是指个体性状受一对等位基因控制，按照孟德尔遗传定律进行传递。

单基因遗传性心血管疾病是指以心血管损害为唯一表型或伴有心血管损害的单基因遗传性疾病，数量达百余种。

本指南主要针对临床较为常见、致病基因明确的单基因遗传性心血管疾病。

多数单基因遗传性心血管疾病患病率不高，但并非全部如此，如肥厚型心肌病(HCM)的患病率为约1/500。

加之我国人口基数大，而此类疾病又呈现家族聚集性，因此单基因遗传性心血管疾病患者总数庞大，且涉及对患者整个家族的影响，不容小觑。

基因诊断不仅有助于单基因遗传性心血管疾病患者及其亲属的早期诊断和鉴别诊断，还对预后危险分层、治疗策略制定、遗传筛查以及选择性生育等有重要的指导作用。

单基因遗传性心血管疾病基因诊断总则
1．检测基因：大多数单基因遗传性心血管疾病存在多个致病基因，但各个基因致病性的证据强弱不一。

本指南仅推荐筛查有家系共分离证据支持的明确致病基因(I，A)。

若筛查可能致病基因，对发现的基因变异致病性应通过家系共分离证据判断，并谨慎解释(a，B)。

2．适用人群：临床证据确诊的单基因遗传性心血管疾病患者(I，A)。

临床证据疑似的单基因遗传性心血管疾病患者(a，B)。

先证者发现致病基因突变，推荐家系直系亲属通过Sanger测序进行同一基因突变检测(I，A)；如果致病基因突变在家系中与疾病不连锁，推荐使用目标基因靶向测序、全外显子测序等二代测序技术(NGS)对不连锁患者重新进行基因筛查，检测是否存在其他致病基因突变(a，C)。

先证者发现携带意义未明的基因变异时，应通过家系筛查明确变异致病性(a，B)。

先证者未发现致病基因突变时，不推荐对家系成员(无论是否患病)进行基因检测(，A)。

3．临床应用推荐：患者发现致病基因突变，结合临床表型，可以帮助确诊和鉴别诊断(I，A)。

先证者未检出致病基因突变不能完全排除遗传致病(I，A)。

对发现致病基因突变先证者的家系进行遗传筛查，有助于发现新的患者和致病基因突变携带者(I，A)；对于未发病的基因突变携带者，应进行临床随访和酌情干预(a，B)；未携带致病基因突变的成员，可基本排除患此疾病的风险，不推荐进行针对性的临床随访和干预(，A)。

携带明确致病基因突变的患者，若有意愿并在符合伦理的前提下，可以通过选择性生育获得不携带该致病基因突变的后代(I，B)。

心肌病
一、肥厚型心肌病(HCM)
1. 概述：HCM是一种以心肌肥厚为特征的心肌疾病，主要表现为左心室壁增厚。

通常指二维超声心动图测量的室间隔或左心室壁厚度≥15mm，或者有明确家族史者成人≥13mm、儿童≥11mm，一般不伴有左心室腔扩大。

诊断需排除负荷增加，如高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚。

另外，有些罕见或少见的HCM 拟表型疾病，心肌肥厚的特点也符合HCM的诊断，约占临床诊断HCM 的5％～10％。

HCM的不良预后包括心脏性猝死(SCD)、心力衰竭和卒中，是≤35岁的年轻人SCD的首要原因。

2. 致病基因：HCM是最为常见的单基因遗传性心血管疾病，主要为常染色体显性遗传，偶见常染色体隐性遗传。

3．基因诊断：检测基因，应包括表1中的10个HCM致病基因和5个拟表型疾病致病基因；对于有特殊临床表现及心肌肥厚相关综合征线索
的患者，应同时考虑筛查相关综合征的致病基因(参见《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南》)。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)携带≥2个肌小节致病基因突变增加患者心血管死亡风险(a，B)。

二、致心律失常性右心室心肌病(ARVC)
1．概述：ARVC是以右心室为主的心肌细胞凋亡或坏死，并被脂肪和纤维结缔组织替代为病理特征的遗传相关性心肌病，也可同时或单独累及左心室。

临床可发生心力衰竭、恶性心律失常和SCD等恶性事件。

2．致病基因：目前报道的致病基因见表2，约60％的患者可检测出致病基因突变。

3．基因诊断：检测基因，应包括表2中的6个ARVC致病基因。

适用人群：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)临床诊断满足2010年修订的ARVC诊断专家共识中临床或疑似诊断标准的患者(b，C)。

(3)临床诊断满足2010年修订的ARVC诊断专家共识中1个次要标准的患者不推荐
进行基因检测(，C)。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)检出致病基因突变是ARVC的主要诊断标准之一(I，B)。

(3)携带基因突变患者比未携带者预后差；携带≥2个基因突变的患者易发生室性心动过速(室速)/心室颤动(室颤)，且左心室功能障碍、心力衰竭和心脏移植比例较高(a，C)。

(4)携带TMEM43基因p．S358L突变的成年男性和30岁以上女性作为一级预防植人植人型心律转复除颤器(ICD)能够提高生存率(a，C)。

三、扩张型心肌病(DCM)
1．概述：DCM是一类以心脏左心室或双心室扩张、收缩功能不全为主要特征的心肌疾病。

早期可仅表现为心脏扩大及收缩功能降低，后期往往出现慢性心力衰竭，是导致心力衰竭的重要原因之一。

病程中常伴发心律失常、血栓栓塞，甚至SCD等并发症，预后不佳。

2. 致病基因：迄今报道的DCM相关致病基因超过60个，其中具有明确家系连锁证据支持的致病基因见表3。

3. 基因诊断：检测基因，应包括表3中的14个明确致病基因。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)携带特定致病基因的患者预后较差，基因检测有助于进行危险分层(a，B)。

四、代谢性心肌病
1．概述：代谢性心肌病是一系列代谢疾病引起的继发性心肌病变。

糖原代谢疾病：
脂肪酸氧化代谢疾病：
溶酶体疾病：
线粒体疾病：
其他：
2．致病基因：现已发现10种单基因异常导致的GSD合并左心室肥厚或DCM表现。

3．基因诊断：检测基因：
适用人群：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)不明原因心肌病变合并多系统累及者(a，C)。

(3)婴幼儿或青少年期起病的心肌病变者(b，C)。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)通过基因检测确诊原发性肉碱缺陷和脂肪酸B氧化障碍性疾病的患者，分别可通过补充左旋肉碱和相应的饮食控制缓解病情、改善预后(I，B)。

(3)通过相关基因检测确诊黏多糖贮积病I、、A型以及Gaucher病和Anderson-Fabry病等，可使用特异性酶替代药物治疗(I，C)。

心脏离子通道病
一、长QT综合征(LQTS)
1．概述：LQTS是一种心脏结构正常但心肌复极延迟的单基因遗传性心血管疾病，主要表现为心电图校正的QT间期(QTc)延长，易发尖端扭转型室速导致晕厥甚至SCD。

LQTS临床表型多样，患者可终生无明显症状亦可幼年发生SCD。

2．致病基因：目前报道的LQTS相关致病基因至少16个，其中明确的致病基因9个。

3．基因诊断：检测基因，应包括表5中列出的9个明确致病基因。

适用人群：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)排除已知继发原因的无症状QTc延长患者，青春前期QTc>480ms或成人>500ms的患者(I，C)。

(3)排除已知继发原因的无症状QTc延长的患者，青春前期QTc>460ms或成人>480ms的患者(b，C)。

(4)药物激发试验可诱导出尖端扭转型室速的患者(b，B)。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)LQTS3型的患者QTc>500ms时，使用钠离子阻断剂(美西律、氟卡尼、雷诺嗪)进行快速口服药试验，若可将QTc缩短40ms以上，则可加用该口服药进行治疗(a，B)。

(3)基因检测出携带≥2个致病基因突变的LQTS患者或先天耳聋的Jervell-Lange-Nielsen综合征患者SCD风险高，可积极考虑预防性植入ICD(I，B)。

(4)LQTSl的患者应避免剧烈运动，尤其是游泳；LQTS2的患者应避免突然听到响亮的声音(如闹铃、电话铃等) (a，B)。

(5)尚未接受β受体阻滞剂治疗而发生心脏骤停的LQTSl的患者应首先考虑β受体阻滞剂口服治疗或左侧心交感神经切除术，而不是优先考虑植入ICD，除非患者幼年发病(a，B)。

二、短QT综合征(SQTS)
1．概述：SQTS是一种罕见的遗传性心脏离子通道病，以心电图上极
短的QTc、胸前导联易见高尖T波以及易发心房颤动(房颤)、室颤及SCD 而心脏结构正常为特点。

SQTS临床表现多样，从无症状到房颤、室颤、反复晕厥甚至SCD。

SQTS患病率尚不明确。

2．致病基因：SQTS通常为常染色体显性遗传，目前已经报道至少3个基因与其发病相关，其中KCNH2基因的致病性明确。

3．基因诊断：检测基因，应包括KCNH2基因(基因ID：3757，遗传模式：常染色体显性，基因占比18％～33％)。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)基因检测确诊SQTS 的患者考虑使用奎尼丁，尤其是SQTSl型患者(b，C)。

(2)可考虑将索他洛尔用于SQTSl以外的其他类型的SQTS患者(b，C)。

三、Brugada综合征
1．概述：Brugadada综合征的主要特征为心脏结构和功能正常，右胸导联(V1～V3)ST段抬高，伴或不伴右束支传导阻滞，以及因室颤导致的SCD。

2．致病基因：Brugada综合征为常染色体显性遗传，报道的相关致病基因超过20个，但目前仅编码心脏钠通道a亚基的SCN5A基因为其明确致病基因。

3．基因诊断：检测基因，应包括SCN5A基因(基因ID：6331，遗传模式：常染色体显性，基因占比10％～15％)。

适用人群：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)不推荐对孤立的2或3型Brugada样心电图个体进行基因检测(，C)。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)基因检测可协助诊断临床可疑病例，但其本身不能诊断Brugada综合征(a，C)。

(3)检测结果不影响Brugada综合征的治疗(，C)，临床诊断的患者无论基因检测结果如何均应给予预防性治疗。

四、儿茶酚胺敏感性多形性室速(CPVT)
1．概述：CPVT是一种少见却严重的遗传性心律失常和离子通道病，表现为无器质性心脏病的个体在运动或激动时发生双向性、多形性室速导致发作性晕厥。

室速可自行终止也可转为室颤，若未及时行心肺复苏可导致SCD。

2．致病基因：CPVT可表现为常染色体显性或隐性遗传，目前公认的CPVT致病基因包括RYR2和CASQ2(表6)。

3．基因诊断：检测基因，应包括RYR2和CASQ2这2个明确的CPVT 致病基因。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)携带RYR2基因突变的患者发病较早、预后较差，氟卡胺可有效减少RYR2基因突变携带者室性心律失常事件发生(a，C)。

五、遗传性病态窦房结综合征(SSS)
1．概述：遗传性SSS指由遗传因素引起的心脏窦房结功能障碍并导致黑噱、眩晕、晕厥等临床表现的综合征。

2．致病基因：遗传性SSS分I、、、型，分别由SCN5A、HCN4、MYH6、GNB2 4个明确致病基因引起(表7)，约占整个疾病基因突变总数的85％～90％。

3．基因诊断：检测基因，应包含表7中4个明确的致病基因。

适用人群：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)通常SSS典型诊断年龄在65岁以上。

若未成年人诊断为SSS，在排除其他可能原因(如心脏畸形矫正术后心房创伤)后，可行基因检测以明确病因(I，C)。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)目前证据不支持基于基因检测的SSS危险分层(，C)。

六、进行性心脏传导疾病(PCCD)
1．概述：PCCD又称Lenegre-Lev病，是一组具有遗传倾向的心脏传导系统退行性纤维化改变引起的疾病，呈进行性加重。

男性多于女性，患者早期无临床症状。

心电图特征为PR间期和QRS时限延长，患者常由束支阻滞逐渐发展为高度或三度房室传导阻滞，可突发黑朦、晕厥甚至SCD，具有潜在的致命性。

如不存在心脏以外的表现而心脏结构正常，则称为孤立性PCCD。

2．致病基因：PCCD主要表现为常染色体显性遗传，隐性遗传及散发病例少见。

现已报道22个相关基因，其中6个为明确致病基因(表8)。

3．基因诊断：检测基因，孤立性PCCD检测应包括SCN5A、TRPM4和SCNIB基因；合并DCM的PCCD需检测LMNA基因；合并先天性心
脏病的PCCD需检测NKX2-5基因；合并结蛋白相关肌病的PCCD需检测DES基因(表8)。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)携带LMNA基因致病突变且合并其他临床危险因素，如短阵室速、男性、非错义突变等，尤其是左心室射血分数(LVEF)<45％的患者，植人ICD可能是有用的(a，B)。

单基因遗传性高血压
一、Liddle综合征
1. 概述：Liddle综合征典型临床表现包括早发中重度高血压、低血钾、低血浆肾素及低或正常血浆醛固酮水平。

2．致病基因：Liddle综合征是常染色体显性遗传疾病，由编码上皮细胞钠通道蛋白β、g亚单位的SCNNlB和SCNNlG基因突变导致(表9)，目前研究显示2种基因的致病突变均集中于第13号外显子。

3．基因诊断：检测基因，应包括SCNNlB和SCNNlG基因。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)确诊Liddle综合征的患者，应针对性给予阿米洛利或氨苯喋啶治疗(I，A)。

二、Gordon综合征
1．概述：Gordon综合征又称为假性低醛固酮血症型(PHA)，具有5个亚型，即PHAA、B、C、D、E。

主要临床表现包括高血压、高钾血症、肾小球滤过率正常，还可表现为血肾素水平降低、血醛固酮水平可降低或正常、代谢性酸中毒、高氯血症、尿钙水平升高、血钙水平降低，身材矮小、智力障碍和牙釉质发育异常。

2．致病基因：目前已经报道WNK4、WNKl、KLHL3和CUL3 4个致病基因(表9)分别与PHA B、C、D和E 4个亚型相关联。

3．基因诊断：检测基因，应包括WNKl、WNK4、KLHL3和CUL3基因。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)对于确诊的Gordon
综合征患者，应针对性给予氢氯噻嗪治疗(I，B)。

三、表观盐皮质激素增多症(AME)
1．概述：AME临床表现为高血压、低钾血症、低血浆肾素活性及低醛固酮血症，同时伴血、尿氢化可的松/可的松代谢异常。

2．致病基因：AME是由编码11-β-羟类固醇脱氢酶2的基因HSDl182发生突变导致的常染色体隐性遗传疾病(表9)。

3．基因诊断：检测基因，应检测HSDllB2 基因。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)对于确诊AME的患者，应针对性使用螺内酯或依普利酮治疗(I，B)。

四、全身性糖皮质激素抵抗
1．概述：由于全身各器官对糖皮质激素反应不同，全身性糖皮质激素抵抗临床表现呈异质性，从无症状到严重临床表现，如低血糖、高血压、肾素活性和醛固酮水平降低、低钾性碱中毒和肾上腺增生及雄激素过多
等。

患者血皮质醇和促肾上腺皮质激素水平升高，但昼夜节律正常，无库欣综合征的表现。

2．致病基因：全身性糖皮质激素抵抗为常染色体显性遗传性疾病，由NR3C1基因突变导致的糖皮质激素受体失活所致(表9)。

3．基因诊断：检测基因，应检测NR3C1基因。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)对于确诊的全身性糖皮质激素抵抗患者，应针对性给予大剂量地塞米松治疗(I，B)。

五、先天性肾上腺皮质增生症(CAH)
1．概述：CAH是由于肾上腺皮质激素合成过程限速酶缺陷导致的相应症候群。

2．致病基因：目前已报道的各类CAH中，至少有2个基因可引起明确的高血压表现(表9)。

3．基因诊断：检测基因，应包括CYP11B1和CYPl7A1基因。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)需糖皮质激素替代治疗(I，B)。

(3)单纯糖皮质激素替代治疗不能完全使患者血压恢复正常，需加用常规降压药物(I，B)。

六、家族性醛固酮增多症(FHA)
1．概述：FHA分为I、、和型，共同临床表现为早发高血压、醛固酮增多。

2. 致病基因：目前已报道1种嵌合基因变异和3种基因突变与FHA 相关(表9)。

3．基因诊断：检测基因，应包括CYPllB2和CYPllBl基因嵌合变异，以及CLCN2、KCNJ5和CACNAlH基因。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)FHA I的患者，推荐给予生理剂量的糖皮质激素治疗(I，C)。

(3)FHA的醛同酮腺瘤患者推荐行肾
上腺切除术，双侧肾上腺增生的患者推荐行醛固酮拮抗剂治疗。

不能手术或不能使用抗醛固酮拮抗剂或血压控制不良的患者，需使用额外的降压药物(I，C)。

(4)严重的FHA患者需行双侧肾上腺切除术以使血压和血钾恢复正常，而轻微的FHA患者则使用醛固酮受体拮抗剂和/或其他降压药物进行治疗(I，C)。

七、嗜铬细胞肿瘤
1．概述：嗜铬细胞肿瘤指起源于肾上腺与肾上腺外嗜铬组织的肿瘤，前者称为嗜铬细胞瘤(PCC)，分泌儿茶酚胺激素，占85％；后者称为副神经节瘤(PGL)，起源于脊柱旁的交感神经节，分泌或不分泌儿茶酚胺激素，占15％～20％。

2．致病基因：目前共报道12种胚系基因突变(表9)，其中SDHB基因突变最为常见。

3．基因诊断：检测基因，应包含表9中所列的12种PCC/PGL致病基因。

适用人群：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)PCC/PGL患者应优先使用肿瘤组织进行基因检测(I，B)。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)RET胚系基因突变者确诊为MEN2，应临床筛查甲状腺髓样癌、甲状旁腺功能亢进；家系致病突变携带者应临床筛查MEN2相关肿瘤；手术应保留肾上腺皮质(a，B)。

(3)VHL胚系基因突变者确诊为VHL综合征，应临床筛查肾透明细胞癌、中枢神经系统与视网膜血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤或囊肿等；家系致病突变携带者应筛查VHL相关肿瘤；手术应保留肾上腺皮质(a，B)。

(4)NFl胚系基因突变携带者因嗜铬细胞瘤外显率仅5％，推荐在出现高血压症状后再进行临床筛查(a，B)。

(5)SDHB胚系基因突变者，应临床评估非嗜铬组织转移情况，阴性者定期行生化与影像评估；手术应尽量清除肿瘤组织，最大程度降低复发与转移风险(a，B)。

遗传性主动脉疾病
一、马凡综合征(MFS)及类似表型的其他综合征
1．概述：MFS是一种遗传性结缔组织疾病，主要表现为骨骼、眼和心血管系统受累，易引发主动脉夹层和/或主动脉破裂，进而导致死亡。

2．致病基因：MFS主要为常染色体显性遗传，编码原纤维蛋白1的FBNl基因为其主要致病基因。

3．基因诊断：检测基因
适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)突变阳性但无临床症状者，建议进行疾病早期预测和干预，如定期(发生主动脉扩张前每年1次，扩张后半年1次)影像学检查以发现和监控早期疾病(I，c)。

(3)可根据基因型与表型进行个性化治疗，如提前(如胸主动脉最大内径达4.0～5.0cm)进行手术以防止夹层和破裂发生；TGFBRI和TGFBR2致病基因突变的LDS患者，胸主动脉最大内径达4.2cm即可考虑手术(I，B)。

(4)LDS 患者出现主动脉以外的动脉瘤的风险较高，建议予以重视(I，C)。

(5)若先证者有1位及以上的一级亲属有胸主动脉扩张、瘤或者夹层的表型，其二级亲属建议进行影像学检查和基因检测(a，C)。

二、家族性胸主动脉瘤/夹层(TAAD)
1．概述：非综合征性的TAAD可分为家族性和散发性。

2．致病基因：家族性TAAD为常染色体显性遗传，但不同家系外显率不一，具有显著的遗传异质性，目前已经报道的明确致病基因见表11。

3．基因诊断：检测基因，应包括表11中的12个致病基因。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)携带致病基因突变但暂无临床症状的患者可进行疾病早期预测和干预，如定期(发生主动脉扩张前每年1次，扩张后半年1次)影像学检查以发现和监控早期疾病(I，C)。

(3)可根据基因型和表型进行个性化治疗，如提前(如胸主动脉最大内径达
4.0～
5.0cm)进行手术以防止夹层和破裂的发生；TGFBRl和TGFBR2致病基因突变携带者，胸主动脉最大内径达到4.2cm即可考虑手术(I，C)；ACTA2基因突变的患者，胸主动脉最大内径达到4.5cm，即可考虑手术(I，B)。

(4)ACTA2 基因突变的患者早年卒中和冠状动脉疾病的风险较高，应予以重视(I，c)。

(5)若先证者有1位及以上的一级亲属有胸主动脉扩张、瘤或者夹层的表型，其二级亲属可进行影像学检查和基因检测(a，C)。

三、皮肤弹性过度综合征（EDS）
1．概述：EDS系一种先天性结缔组织缺陷病，患病率约为0.2‰。

临床主要表现为皮肤弹性过度、皮肤和血管脆弱、关节活动度大。

2．致病基因：主要的致病基因为胶原合成相关基因。

3．基因诊断：检测基因，应检测COL3A1基因(基因ID：1281，遗传模式：常染色体显性，基因占比超过90％)。

适用人群：遵循总则相应推荐条目。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)暂无临床症状的先证者一级亲属检出明确致病基因突变时建议进行疾病早期预测和干预，如定期(发生主动脉扩张前每年1次，扩张后半年1次)行影像学检查以发现和监控早期疾病(I，C)。

(3)COL3A1基因突变携带者建议提前(如胸主动脉最大内径达4.0～5.0cm)进行手术以避免主动脉破裂的发生；女性患者妊娠期发生子宫破裂的风险较高，应予以重视(I，c)。

(4)若先证者有1位及以上的一级亲属有胸主动脉扩张、TAAD的表型，其二级亲属建议进行影像学检查和基因检测(a，C)。

肺动脉高压
1. 概述：肺动脉高压(PAH)属于第一大类肺高血压，是指排除左心疾病、肺部疾病、肺栓塞等原因后的毛细血管前肺动脉压力升高。

2. 致病基因：目前已发现7个确定的HPAH和IPAH致病基因(表12)。

3．基因诊断：检测基因，，应包含表12中的7个PAH致病基因和PVOD/PCH的致病基因EIF2AK4。

适用人群：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)合并PAH的患者(I，B)。

(3)确认或疑似PVOD/PCH的患者(I，B)。

(4)PAH患儿(a，C)。

(5)先天性心脏病合并PAH的患者(a，C)。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)携带BMPR2基因突变的患者临床表型更恶劣，预后更差(I，A)。

(3)有HHT临床表征或家族史的PAH，检出ACVRLl和ENG致病基因突变，可明确诊断为ACVRLl或ENG基因突变导致的HHT-PAH(I，B)。

(4)结合临床表现、体格检查、支气管镜检和放射线检查疑似PVOD/PCH的患者，在未获得组织病理学结果的情况下，检出EIF2AK4基因双等位突变可确诊为PVOD/PCH(I，B)。

(5)携带先证者基因突变的HPAH直系亲属为PAH高危人群。

无症状突变携带者可通过超声心动图定期筛查，有助于及时发现、诊断和干预疾病进展(b，C)。

遗传性易栓症
1. 概述：易栓症是一组存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向的疾病。

临床表现以静脉血栓栓塞症（VTE)为主。

2. 致病基因：目前已确认可导致易栓症的基因有5种(表13)。

3. 基因诊断：检测基因应包括PROC、PROSl、SERPINCl 3个明确的、国内流行率高的易栓症致病基因。

适用人群：(1)初次血栓发病年龄较轻者(<50岁)(I，A)。

(2)有明确血栓家族史的患者(I，A)。

(3)已知遗传性易栓症，尤其是高风险性易栓症(蛋白C、蛋白S、抗凝血酶缺乏)患者的直系亲属(I，A)。

(4)复发性VTE患者(I，A)。

(5)暴发性紫癜的新生儿(I，B)。

(6)罕见部位VTE(下腔静脉、肠系膜静脉、颅内静脉窦、门静脉、肾静脉等)的患者(a，B)。

(7)无诱因VTE 患者(b，A)。

(8)复发性不良妊娠(流产、胎儿发育停滞、死胎等)的患者(b，A)。

临床应用推荐：(1)遵循总则相应推荐条目。

(2)患者检出FVL和/或PT20210A致病基因突变，或在PROSl、PROC、SERPINCl中发现致病基因突变，同时合并血液学检测蛋白C、蛋白S或抗凝血酶活性下降，即可明确诊断(I，B)。

(3)如遗传性易栓症患者已出现血栓表型，则抗凝治疗时间应长于无易栓症的血栓患者(I，A)。

(4)检出明确致病基因突变的遗传性易栓症患者及其直系亲属，如暂无血栓表型，建议定期进行下肢静脉超声等影像学检查以发现和监控早期疾病(a，A)，但不推荐预防性使用抗凝航血小板药物。

家族性高胆固醇血症(FH)。