2型糖尿病发病机制与治疗的新进展

佳,当患者不得不使用胰岛素治疗时, β细胞功能已严 重衰退 未实现个体化治疗 处方降糖药保守，缺乏可阻断β细胞功能衰竭的新药
胰岛素作为治疗的最终手段,忽视早期胰岛素治疗可使
患者尽快达到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用, 部分恢复早时相胰岛素分泌,保护胰岛β细胞功能,并延 缓并发症发生。
降糖药物与低血糖
抗高血糖药： 单独应用不引起低 血糖 降血糖药： 可能引起低血糖 双胍类：二甲双胍 噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮
-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹®）
磺脲类 苯甲酸衍生物：瑞格列奈 D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈 胰岛素
早期控制血糖—— Early
消除胰岛糖毒性 减少微血管并发症
3个月后HbA1c>6.5%
非 超 重 患 者
加用胰岛素
患者依从性差时推荐用一天一次的磺脲类药物
中国2型糖尿病防治指南-治疗流程
超 重 肥 胖 患 者
BMI≥24
饮食、运动、控制体重 + 二甲双胍
3个月后HbA1c>6.5%
\
加用以下药物中的一种或多种： 噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、 α-糖苷酶抑制剂
心血管死亡
心血管事件
46%
57%
59%
N Engl J Med 2008,358:580-91
有效 ——减少血管并发症，降低医疗费用，
提高患者的依从性
联合——克服血糖控制的障碍，保护胰岛β细
胞功能
降低总危险 ——规范治疗，各项达标
中国2型糖尿病的控制目标（中国指南）
指 血糖（mmol/L） HbA（%） 血压（mmHg） TC（mmol/L） HDL-C（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L） 尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol) 男 女 尿白蛋白排泄率 主动有氧活动（分钟/周） 标 空腹 非空腹 目标值 4.4～6.1 4.4～8.0
“八重奏”进一步揭示了2型糖尿病病理生
理的复杂性,为临床用药带来了新的思考
T2DM治疗现状——血糖控制不理想
T2DM以胰岛素抵抗及β细胞功能缺陷为特
征,其自然病程为糖耐量正常、糖耐量受损 (IGT)和(或)空腹血糖受损(IFG)、糖尿病,最 终导致多种并发症。
β细胞功能在病程中逐渐衰退,但初始衰退远
2006年发表在《新英格兰医学杂志》上的ADOPT研究
显示, 罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单药治疗5年累 计失败率分别为15%、21%和34%
现行T2DM治疗策略对血糖控制的总体效果不理想。
T2DM的自然病程及现行治疗方案
T2DM血糖控制不理想的原因
现行方案保守, 遵循“阶梯式”原则, 血糖长期控制不
生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+GLP-1类似物 二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用，GLP-1类
似物和吡格列酮可以保护β细胞功能，二甲双胍和 GLP-1类似物则能够抵消TZD引起的体重增加
二甲双胍和吡格列酮是胰岛素增敏剂，不担心发生低
血糖等不良反应
3药联合能够充分发挥益处，有望HbA1c<6.0%
20
0 5 6 7 8 9 1011 12 1314 研究期间HbA1C 水平(%)
0
0 3 6 9 12 15 随机化后时间（年）
1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.
不协调的四重奏——脂代谢紊乱
脂肪组织也存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解
作用增强，游离脂肪酸（ FFA）释放入血增多， 成为T2DM的第4种病理生理机制
FFA增加在2型糖尿病的发病机制中居于核心地位,
它能够引起 β细胞胰岛素分泌缺陷 增加肝糖输出 减少肌肉组织对葡萄糖的摄取
精粹的五重奏——肠促胰素 （GLP-1）作用减弱
P=0.011
Lancet 1998;352:854-865.
2型糖尿病防治新策略
SELECT高质量降糖六大要点
平稳 早期 长期
有效
联合
降低总危险
Smooth Early Long-term Effective Combination Total Risk Reduction
中枢神经递质功能障碍
下丘脑对血糖的调控紊乱
下丘脑在调节能量摄入和饮食行为中 发挥着重要作用。研究显示,与身材较瘦的 人比较,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核 和腹正中核的抑制显著减弱,并且达到最大 抑制的时间明显延迟。
DeFronzo教授将所有这些影响2型糖尿病高
血糖形成的因素称为糖尿病生理病理 “恶 兆八重奏”
肠促胰岛素效应减弱
IGT及T2DM患者餐后 GLP-1分泌减少 糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)水平升高
使得GLP-1类似物应运而生
尖锐参差的六重奏
割裂的七重奏
胰岛α细胞分泌胰高血糖素增多
2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高,会 导致基础肝糖输出增加
肾小管对葡萄糖的重吸收增加
肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转 运ຫໍສະໝຸດ Baidu白2(SGLT2)有关,而2型糖尿病患者的SGLT2 增加,葡萄糖重吸收增加
VOL359 NO
Sep
UKPDS 30年研究新结果公布
再次指引:
早期严格血糖控制 全面改善预后
UKPDS 结束后随访结果 HbA1c的变化
磺脲类/胰岛素 vs. 常规治疗
A
UKPDS results presented Mean (95%CI)
B
Rury R. Holman et al, N Engl J Med. 2008 ;359(15):1618-20
低血糖患者心脏缺血事件明显增加
美国19例72小时血糖检测研究
60 50 59 54
低血糖 无快速波动 的正常血糖 高血糖
发生事件数
40 30 20 10
N/A
*
10 0 1 胸痛/心梗
6
*
0
0
全部事件
0 心电图异常
*P<0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比
Desouza C, et al. Diabetes Care 26:1485–1489, 2003.
提示应及早进行降糖治疗。
长期控制血糖—— Long-term
改善代谢记忆效应 纠正血管毒性作用
VADT研究： 心血管事件发生风险比随病程延长显著增高
VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系
Steno-2 研究 : 13年结果
包含降压，降脂，降糖的多因素干预治疗策略
全因死亡率
T2DM的治疗应当遵循的原则
基于T2DM生理病理“八重奏”, DeFronzo教授认为 需用多种药物联合纠正T2DM的多种病理生理缺陷 对T2DM的治疗应当基于已知的病因,而不只是简单
的降低HbA1c
必须在T2DM自然病程早期给予干预,阻止β细胞功能
衰竭
T2DM治疗新模式
基于病理生理机制的治疗模式：
平稳控制血糖——Smooth
降低高血糖
避免低血糖
减轻血糖波动
低血糖是血糖达标的最大障碍
DCCT (1型糖尿病)
低血糖发作次数/100 病人年 100 80 60 40 发生1次或1次以上严重低血糖 的患者比例（%） 强化组 常规组
UKPDS(2型糖尿病)
强化组 常规组
5 4 3 2 1
3个月后HbA1c>6.5%
加用胰岛素
注：患者依从性差时推荐用一天一次的磺脲类药物
2型糖尿病防治策略
一个中心： β细胞保护最重要
两个基本点：
避免低血糖，避免不良代谢效应
及早控制血管病变的危险因素
治疗方案 “一刀切”是危险的
有效的方案需要全面考虑的因素 年龄 体型 血糖水平及特点 并发症 合并症 依从性 ……
低血糖使全因死亡率增加
以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究
*
*
**P<0.02 *P<0.0001
** *
Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 1:135 –143.
早于预期。有研究发现,处于IGT阶段的患 者,β细胞功能丧失已高达80%。
T2DM治疗现状——血糖控制不理想
盖德(Gaede)等研究发现,仅有15%的患者达到糖化血红
蛋白(HbA1c)<6.5%的控制目标
UKPDS研究随访6年后发现,现有治疗(包括胰岛素、格
列本脲、二甲双胍等单药治疗 )未能改变T2DM自然病 程
早期血糖控制所带来的延续效应(Legacy Effect ) 强化治疗 (磺脲类/胰岛素)显著减少大血管微血管事件
综合终点 任何与糖尿病相关的终点 微血管疾病
RRR: P: RRR: P:
1997 12% 0.029 25% 0.0099
2007 9% 0.040 24% 0.001
心梗
全因死亡
RRR: P:
RRR: P:
16% 0.052
6% 0.44
15% 0.014
13% 0.007
1 Rury R. Holman et al, N Engl J Med. 2008 ;359(15):1618-20
UKPDS研究30年结果带来的临床启示 对于新诊断的2型糖尿病患者，接受药物进行强 化治疗的患者,不但还能够降低微血管并发症的风险 ,而且也能降低长期大血管事件及死亡的风险。
2型糖尿病发病机制与治疗的 新进展
新乡医学院第一附属医院 翁孝刚
病理生理学机制演变 从“三重奏”到“恶兆八重奏”
T2DM的病理生理机制最初为
三 重 奏
肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗 胰岛β细胞功能受损
DeFronzo教授认为除了这三个方面外,还有更
多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程
<6.5
<130/80 <4.5 >1.0 <1.7 <2.5 <2.5（22mg/g） <3.5（31mg/g） <20μg/min（30mg/天） 150
中国2型糖尿病防治指南-治疗流程
BMI<24
饮食、运动、控制体重 + 以下药物中的一种或多种： 二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、 格列奈类、α-糖苷酶抑制剂
降糖药不同的基础：作用机制不同
增加脂肪的合成 和葡萄糖的代谢 双胍类，胰岛素 噻唑烷二酮类
增加肌肉的 葡萄糖摄取和代谢
降糖
双胍类，胰岛素 噻唑烷二酮类
GLP-1在人体中的效用: 肠促胰素调节血糖的作用机制
UKPDS研究： 二甲双胍有大血管收益，而磺脲类/胰岛素无
心肌梗死
全因死亡
P=0.044
P=0.010