E-钙黏蛋白、N-钙黏蛋白及波形蛋白在肿瘤转移中应用的研究进展

［28］Grivennikov S，Karin E，Terzic J，et al. IL鄄6 and Stat3 are required for survival of intestinal epithelial cells and development of colitis鄄
associated cancer［J］. Cancer Cell，2009，15（2）：103鄄113. DOI：
10.1016/r.2009.01.001.
［29］Pyne NJ，Pyne S. Sphingosine 1鄄phosphate is a missing link between chronic inflammation and colon cancer［J］. Cancer Cell，2013，23（1）：5鄄7. DOI：10.1016/r.2012.12.005.
［30］徐建华，张超，唐波，等. JAK2/STAT3通路在表皮生长因子诱导结肠癌细胞侵袭迁移中的作用［J］. 第三军医大学学报，2010，
32（7）：638鄄641.
Xu JH，Zhang C，Tang B，et al. Role of JAK2/STAT3 pathway in EGF鄄induced invasion and migration of human colon cancer cells ［J］. Acta Academiae Medicinae Militaris Tertiae，2010，32（7）：
638鄄641.
［31］Yu H，Lee H，Herrmann A，et al. Revisiting STAT3 signalling in cancer：new and unexpected biological functions［J］.Nat Rev Cancer，2014，14（11）：736鄄746. DOI：10.1038/nrc3818.
［32］Kortylewski M，Yu H.Stat3 as a potential target for cancer immunotherapy［J］. J Immunother，2007，30（2）：131鄄139. DOI：
10.1097/01.cji.0000211327.76266.65.
［33］Levy DE，Inghirami G. STAT3：a multifaceted oncogene［J］. Proc Natl Acad Sci U S A，2006，103（27）：10151鄄10152. DOI：
10.1073/pnas.0604042103.
［34］常立甲，宋淑霞. STAT3信号促进肿瘤免疫抑制微环境形成的研究进展［J］.中国免疫学杂志，2012，28（2）：177鄄181.DOI：
10.3969/j.issn.1000鄄484X.2012.02.018.
Chang LJ，Song SX.Progress of STAT3 signaling on promoting formation of immunosuppression of tumor microenvironment［J］.
Chinese Journal of Immunology，2012，28（2）：177鄄181.DOI：
10.3969/j.issn.1000鄄484X.2012.02.018.
［35］Deng J，Liu Y，Lee H，et al. S1PR1鄄STAT3 signaling is crucial for myeloid cell colonization at future metastatic sites［J］. Cancer Cell，
2012，21（5）：642鄄654. DOI：10.1016/r.2012.03.039.
［36］Wallner L，Dai J，Escara鄄Wilke J，et al. Inhibition of interleukin鄄6 with CNTO328，an antiinterleukin鄄6 monoclonal antibody，inhibits conversion of androgen鄄dependent prostate cancer to an androgen鄄
independent phenotype in orchiectomized mice［J］. Cancer Res，
2006，66（6）：3087鄄3095. DOI：10.1158/0008鄄5472.CAN鄄05鄄
3447.
［37］Puchalski T，Prabhakar U，Jiao Q，et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of an anti鄄interleukin鄄6 chimeric monoclonal antibody （siltuximab）in patients with metastatic renal cell carcinoma［J］. Clin Cancer Res，2010，16（5）：1652鄄1661.
DOI：10.1158/1078鄄R鄄09鄄2581.
［38］Nakashima Y，Kondo M，Harada H，et al. Clinical evaluation of tocilizumab for patients with active rheumatoid arthritis refractory to anti鄄TNF biologics：tocilizumab in combination with methotrexate ［J］.Mod Rheumatol，2010，20（4）：343鄄352.DOI：
10.1007/s10165鄄010鄄0290鄄x.
［39］Samanta AK，Lin H，Sun T，et al. Janus kinase 2：a critical target in chronic myelogenous leukemia［J］. Cancer Res，2006，66（13）：
6468鄄6472. DOI：10.1158/0008鄄5472.CAN鄄06鄄0025.
［40］Quintás鄄Cardama A.The role of Janus kinase 2 （JAK2）in myeloproliferative neoplasms：therapeutic implications［J］. Leuk Res，2013，37（4）：465鄄472. DOI：10.1016/j.leukres.2012.12.006.［41］Harry BL，Eckhardt SG，Jimeno A. JAK2 inhibition for the treatment of hematologic and solid malignancies［J］.Expert Opin Investig Drugs，2012，21（5）：637鄄655.DOI：10.1517/13543784.
2012.677432.
［42］Liu Y，Gray NS. Rational design of inhibitors that bind to inactive kinase conformations［J］. Nat Chem Biol，2006，2（7）：358鄄364.
DOI：10.1038/nchembi0779.
［43］Leong PL，Andrews GA，Johnson DE，et al. Targeted inhibition of Stat3 with a decoy oligonucleotide abrogates head and neck cancer cell growth［J］. Proc Natl Acad Sci U S A，2003，100（7）：4138鄄4143.
DOI：10.1073/pnas.0534764100.
［44］Britschgi A，Radimerski T，Bentires鄄Alj M. Targeting PI3K，HER2 and the IL鄄8/JAK2 axis in metastatic breast cancer：which combination makes the whole greater than the sum of its parts?［J］.
Drug Resist Updat，2013，16（3鄄5）：68鄄72. DOI：10.1016/j.drup.
2013.10.001.
（收稿日期：2015鄄09鄄22）
（本文编辑：吕晶丽校对：杨璐）
E鄄钙黏蛋白、N鄄钙黏蛋白及波形蛋白在肿瘤转移中应用的研究进展
李蒙吴玖斌综述张培彤审校
100053 北京，中国中医科学院广安门医院肿瘤科（李蒙、张培彤）；100102 北京，中国中医科学院望京医院骨关节二科（吴玖斌）
通信作者：张培彤，Email：drzhangpeitong@
DOI：10.3760/cma.j.issn.1006鄄9801.2016.02.017
【摘要】恶性肿瘤侵袭、转移的发生不仅增加了患者的痛苦，还加大了临床治疗的难度，也是导致癌症患者死亡的主要原因。

通过研究癌症的转移机制来寻找癌症复发转移的分子生物学标志物及抑制
在人体的恶性肿瘤中90 %以上是上皮细胞性肿瘤。

由于上皮间质转化（EMT）是上皮细胞获得迁移能力的有效方式，成为上皮细胞癌浸润转移的一个重要途径［1］。

然而，如何确认发生转化的上皮性肿瘤细胞是一个难题。

随着新的影像技术的飞速发展和各种细胞标记方法的不断涌现，为问题的解决带来了曙光。

各种研究表明EMT的发生伴随着标志物的变化，主要包括上皮标志蛋白E鄄钙黏蛋白（E鄄cadherin）和间质标志蛋白N鄄钙黏蛋白（N鄄cadherin）、波形蛋白（vimentin）。

1E鄄钙黏蛋白的表达
E鄄钙黏蛋白主要表达于上皮细胞膜［2］，是一类介导细胞间黏附的跨膜糖蛋白，包括N鄄端胞外区、高度疏水跨膜区及C鄄端胞内区。

E鄄钙黏蛋白主要通过细胞间的E鄄连接素的胞外段共同形成“拉链”结构的黏附连接系统，这一系统早已被公认为“浸润抑制系统”，其表达下降或缺失可导致癌细胞间黏附性减弱，易发生脱落和转移。

研究发现乳腺癌等均存在E鄄钙黏蛋白介导的细胞鄄细胞黏附功能的削弱或丧失［3］。

因此E鄄钙黏蛋白表达减少或缺失被认为是发生EMT的标志。

研究发现，在发生EMT的肿瘤中，E鄄钙黏蛋白表达下降或缺失，同时几种E鄄钙黏蛋白的转录抑制因子也在多种肿瘤组织中被发现。

2N鄄钙黏蛋白的表达
N鄄钙黏蛋白也是一类钙依赖性跨膜糖蛋白［4］，主要分布在神经及内皮细胞等间叶组织中，主要参与调节钙介导的同一种类型细胞间的黏附即同质黏附、细胞极性及形态维持、细胞的聚集和迁移以及细胞的识别。

N鄄钙黏蛋白的表达能介导肿瘤细胞由上皮向间叶转化并促使血管增生，提高肿瘤的侵袭能力。

研究发现N鄄钙黏蛋白可作为胃癌的独立预后因子，提示患者预后不良［5］。

此外，其与患者的年龄、肿瘤分期、低分化、静脉转移、肝转移和复发具有相关性。

3波形蛋白的表达
波形蛋白是一类纤维蛋白，也是一种间质细胞的标志物，人类波形蛋白的编码基因定位于10号染色体p13，由464个氨基酸组成。

波形蛋白主要分布于间叶组织及细胞，另外在恶性肿瘤细胞中亦有波形蛋白的表达，如在肺癌、膀胱癌、宫颈癌中发现波形蛋白表达异常的增加［6鄄8］。

且在田茗源等［6］的研究中发现波形蛋白的过表达与肿瘤恶性程度呈正相关，而与年龄、病理类型、性别、吸烟与否差异均无统计学意义。

4EMT标志蛋白的应用
4.1肿瘤诊断中的应用
EMT主要标志蛋白的表达对于肿瘤恶性程度的诊断具有一定的指导作用。

研究发现肺腺癌的肿瘤细胞中E鄄钙黏蛋白、波形蛋白的表达与肿瘤细胞的分化程度显著相关，即在高中分化的腺癌中，E鄄钙黏蛋白的表达显著高于低分化腺癌，而波形蛋白的表达显著低于低分化腺癌［9］。

提示E鄄钙黏蛋白和波形蛋白表达状况的检测可以作为预测及判定肺腺癌患者恶性程度的重要参考指标。

4.2肿瘤治疗中的应用
手术是恶性肿瘤患者获得根治性治疗的最主要方式，而EMT的出现对其有着指导意义。

有研究发现发生EMT 的肺癌
其复发转移的基因靶点，对临床治疗癌症有着重要的指导作用。

恶性肿瘤的侵袭、转移是个复杂的过程，主要包括癌细胞本身的生物学特性、宿主细胞及细胞外基质与癌细胞的相互作用等。

目前，研究上皮间质转化（EMT）在肿瘤发生及演进中的作用已成为肿瘤研究中的热点。

而已知的上皮间质化的标志物包括上皮标志蛋白和间质标志蛋白，上皮标志蛋白最主要的是E鄄钙黏蛋白（E鄄cadherin），而间质标志蛋白主要有N鄄钙黏蛋白（N鄄cadherin）和波形蛋白（vimentin），因此现将这三者近十年的相关研究作一综述。

【关键词】上皮细胞鄄间充质细胞转化；肿瘤；E鄄钙黏蛋白；N鄄钙黏蛋白；波形蛋白
Research progress of application of E鄄cadherin,N鄄cadherin and vimentin in tumor metastasis Li Meng,Wu Jiubin,Zhang Peitong
Department of Oncology,Guang'anmen Hospital,China Academy of Chinese Medicine Sciences,Beijing 100053,China(Li M,Zhang PT);the Second Department of Orthopaedics,Wangjing Hospital,China Academy of Chinese Medicine Sciences,Beijing100102,China(Wu JB)
Corresponding author:Zhang Peitong,Email:drzhangpeitong@
【Abstract】The invasion and metastasis of tumor as the primary cause of death in cancer increases not only the patient's suffering,but also the difficulty of clinical treatment.It is an important guiding to find the molecular biological tumor markers and gene targets of antirecurrence and antimetastasis for clinical treatment. The invasion and metastasis of tumor is a complex process including the biological characteristics of the cancer,interaction among host cells,extracellular matrix and cancer cells,etc.Recently,epithelial mesenchymal transition(EMT)is becoming a hot spot in oncology research by virtue of its effect on genesis and development of tumor.Currently,the known markers of EMT include epithelial marker proteins mainly containing E鄄cadherin and interstitial marker proteins mainly containing N鄄cadherin and vimentin.It is necessary to make a summary among the studies on three proteins.
【Key words】Epithelial鄄mesenchymal transition;Neoplasms;E鄄cadherin;N鄄cadherin;Vimentin
患者中，癌细胞更容易发生淋巴结转移［9］，这将为肺癌手术治疗时是否进行淋巴结清扫提供一定的指导意义。

化疗在肿瘤综合治疗中占有重要地位，但与之伴随的肿瘤多药耐药性的不断出现在很大程度上影响了肿瘤的药物治疗。

越来越多的证据表明，EMT参与肿瘤的耐药与复发［10］，避免细胞外信号对肿瘤细胞的作用，从而逃逸凋亡机制。

如在乳腺癌细胞中观察到5氟尿嘧啶对肿瘤细胞的杀伤力会随着一些间质标志物的增加而减弱［11］。

在晚期非小细胞肺癌治疗中，以表皮生长因子受体鄄酪氨酸激酶抑制剂（EGFR鄄TKI）为代表的靶向药物以其特异性强、毒性低等不同于化疗药物的鲜明特点而具有划时代的意义。

然而即使是分子靶向药物也有耐药性的出现。

研究指出，EMT可以诱导恶性肿瘤细胞对分子靶向药物产生耐药［12］，这是因为非小细胞肺癌、胰腺癌、直肠癌等大部分肿瘤在侵袭和转移过程中，经历EMT的间质样细胞可以通过一种非表皮生长因子受体（EGFR）依赖性途径来逃避凋亡过程［13］。

那么试想一下，如果能观察到EMT标志物的变化是否可以帮助识别对EGFR 抑制剂敏感或耐药呢？一项研究表明，上皮样肿瘤细胞在体外对EGFR鄄TKI敏感［14］，而这些上皮样细胞表达E鄄钙黏蛋白等上皮标志物，同时低表达或不表达波形蛋白／fibronectin等间质标志物。

相反，高表达间质标志物波形蛋白的肺癌细胞体内外均表现出对EGFR 抑制剂（如厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗）的敏感性降低［11］。

因此，肿瘤的EMT状态可以作为选择EGFR鄄TKI药物治疗的一项参考指标，对于表达EMT间质指标占优势的患者，可以考虑不使用EGFR鄄TKI药物，或选择其他治疗方法。

另外，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药现象与肿瘤的分化程度有关。

研究表明低分化较高中分化腺癌细胞更容易出现TKI 的耐药现象［9］，原因可能是，与高中分化相比，低分化腺癌细胞的E鄄钙黏蛋白表达更低，而波形蛋白的表达更高，因而更容易出现EMT现象，导致肿瘤细胞失去EGFR鄄TKI的作用位点而不断增殖。

4.3与预后的关系
EMT 能促进肿瘤的侵袭特性，并最终影响肿瘤患者的预后。

Xing 等［15］通过Meta分析发现，随着E鄄钙黏蛋白表达减少，胃癌患者生存率降低。

另外，通过对亚洲人群的调查分析也得出相似的结论，并且发现亚洲人群胃癌患者的E鄄钙黏蛋白低表达与分化程度、组织学类型、浸润深度、TNM 分期、淋巴结转移及远处转移密切相关。

同样在胃癌的研究中发现，EMT 相关因子蛋白的表达，尤其是E鄄钙黏蛋白和N鄄钙黏蛋白的表达，与胃癌的分化程度、分期、血管浸润、淋巴管浸润等高侵袭的临床病理特征均有关［16鄄17］。

袁玲玲等［18］观察60例子宫内膜癌患者，有淋巴结转移者E鄄钙黏蛋白的阳性表达率较无淋巴结转移者下降，而异常表达率却明显升高，提示其在Ⅰ型子宫内膜癌浸润和转移过程中起了重要作用。

此外，肝细胞癌术前E鄄钙黏蛋白水平与临床分期有关［19］，故可作为一种评价肝细胞癌预后的指标。

4.4逆转EMT的药理研究
如果能研发出逆转EMT的抗肿瘤药物将具有重要意义［20］。

Nagai等［21］研究显示索拉非尼（sorafenib）能抑制肝细胞生长因子诱导的EMT形态学变化，下调肝癌HepG2和Huh7细胞N鄄钙黏蛋白的表达，同时上调E鄄钙黏蛋白的表达。

进一步研究表明，索拉非尼通过抑制丝裂原活化蛋白激酶信号下调SNAⅡ表达，从而抑制肝癌细胞的EMT过程。

另外，也有传统中药提取物对逆转EMT的研究，如Jang等［22］探讨灵芝的乙醇提取物（EGL）对人胃腺癌AGS细胞紧密连接性和抗转移活性的关系。

结果显示EGL可以剂量依赖地抑制细胞的侵袭和迁移，并与抑制E鄄钙黏蛋白表达水平有关。

然而，迄今为止尚未研究出真正具备临床意义的抗转移药物。

大量研究证实EMT 是恶性肿瘤的侵袭和转移的始动环节，如果能开发出靶向肿瘤EMT 的阻滞剂，将有望成为抗肿瘤药物研制的里程碑。

4.5其他
EMT与肿瘤干细胞的形成有着密切联系［23］，EMT能诱导肿瘤细胞成为具有持续分裂和分化等能力的干细胞，这类细胞具有很强的肿瘤形成能力，随着癌症的浸润转移而迁移并导致在其他部位产生新的肿瘤。

如在Brabletz等［24］研究中发现EMT的肿瘤细胞能产生具有干细胞特性的细胞群。

在肿瘤多重耐药方面，EMT与肿瘤干细胞也有关。

如在肺癌患者中，E鄄钙黏蛋白下调引起的EGFR 抑制剂耐药现象也与肿瘤干细胞样特性相关［25］。

从表面上看，两者通过不同的机制介导肿瘤多重耐药的发生，然而二者并不是绝对独立的，而是存在着协同作用。

EMT不仅增加了肿瘤细胞的侵袭和迁移能力，而且与肿瘤干细胞表型的形成及转化过程均有着密切联系［26］。

因此，针对EMT 及肿瘤干细胞的治疗将有望减少肿瘤的转移和复发，延长肿瘤患者的生存时间，并为寻找抗肿瘤治疗的新药靶点提供新思路［27］。

5讨论
E鄄钙黏蛋白、N鄄钙黏蛋白、波形蛋白作为EMT重要的标志蛋白，不仅在恶性肿瘤转移中具有表达，而且贯穿在肿瘤恶性程度的诊断、肿瘤手术、化疗、靶向治疗、肿瘤的多药耐药、肿瘤的预后以及干细胞表达等多方面。

另外，在逆转EMT的药理研究、开发抗肿瘤转移新药中，E鄄钙黏蛋白、N鄄钙黏蛋白、波形蛋白都具有强大的潜力。

虽然这些蛋白的表达与肿瘤的侵袭转移有着密切联系，但并不是所有肿瘤的侵袭转移均与EMT的发生有关。

在窦薇等［9］研究中并未发现E鄄钙黏蛋白、波形蛋白的表达与淋巴结转移有明显关系，这说明EMT的发生可能只是引起转移的原因之一，相关研究有待进一步证实。

另外，从EMT发生的角度出发，针对维持EMT肿瘤微环境及相关因素的治疗将为恶性肿瘤的治疗开辟新途径。

利益冲突无
参考文献
［1 ］赵荣志，吴志浩，周清华. 上皮细胞间质化与肿瘤的转移［J］. 中国肺癌杂志，2011，14（7）：620鄄624. DOI：10.3779/j.issn.1009鄄
3419.2011.07.11.
Zhao RZ，Wu ZH，Zhou QH. Epithelial鄄mesenchymal transition and tumor metastasis［J］. Chin J Lung Cancer，2011，14（7）：620鄄624.
DOI：10.3779/j.issn.1009鄄3419.2011.07.11.
［2 ］崔喻芳，张开光. E鄄钙黏蛋白与胃癌关系的研究进展［J］. 胃肠病学和肝病学杂志，2013，22（9）：833鄄835. DOI：10.3969 /j.issn.
1006鄄5709.2013.09.001.
Cui YF，Zhang KG. Advance in relationship between E鄄cadherin and gastric cancer［J］. Chin J Gastroenterol Hepatol，2013，22（9）：
833鄄835. DOI：10.3969/j.issn.1006鄄5709.2013.09.001.
［3 ］邓淼，刘江波，刘起鹏，等. E鄄钙黏蛋白在乳腺癌组织中的表达及其临床意义［J］.中华乳腺病杂志（电子版），2015，9（3）：182鄄
187. DOI：10.3877/cma.j.issn.1674鄄0807.2015.03.006.
Deng M，Liu JB，Liu QP，et al. Expression of E鄄cadherin in breast cancer and its clinical significance［J］. Chin J Breast Dis（Electronic Edition），2015，9（3）：182鄄187.DOI：10.3877/cma.j.issn.1674鄄
0807.2015.03.006.
［4 ］Carette D，Perrard MH，Prisant N，et al. Hexavalent chromium at low concentration alters Sertoli cell barrier and connexin 43 gap junction but not claudin鄄11 and N鄄cadherin in the rat seminiferous tubule culture model［J］. Pharmacol，2013，268（1）：27鄄36. DOI：
10.1016/j.taap.2013.01.016.
［5 ］赵文文，丁爱萍，周泉，等. N鄄钙黏蛋白在胃癌组织中的表达［J］.
青岛医药卫生，2013，45（3）：164鄄168. DOI：10.3969/j.issn.1006鄄
5571.2013.03.002.
Zhao WW，Ding AP，Zhou Q，et al. N鄄cadherin expression in patients with gastric carcinoma［J］. Qingdao Med J，2013，45（3）：
164鄄168. DOI：10.3969/j.issn.1006鄄5571.2013.03.002.
［6 ］田茗源，王林辉，张雄，等. 肺癌组织中E鄄cadherin 和Vimentin的表达及其与上皮鄄间质转化的相关性［J］. 中国生物制品学杂志，
2011，24（9）：1068鄄1071.DOI：10.13200/j.cjb.2011.09.77.tianmy.
030.
Tian MY，Wang LH，Zhang X，et al. Expressions of E鄄cadherin and Vimentin in lung cancer tissue and their relationship with epithelial鄄
mesenchymal transition［J］. Chin J Biologicals，2011，24（9）：
1068鄄1071. DOI：10.13200/j.cjb.2011.09.77.tianmy.030.
［7 ］Baumgart E，Cohen MS，Silva Neto B，et al. Identification and prognostic significance of an epithelial鄄mesenchymal transition expression profile in human bladder tumors［J］. Clin Cancer Res，
2007，13（6）：1685鄄1694.
［8 ］韩淑珍，熊晖，王小英.宫颈病变组织中Vimentin、P16INK4A、Smad4 的定位、表达及其在EMT 中的作用［J］. 山东医药，2014，
54（7）：1鄄4. DOI：10.3969/j.issn.1002鄄266X.2014.07.001.
Han SZ，Xiong H，Wang XY.Expression and positioning of Vimentin，P16INK4A and Smad4 in cervical cancer tissues and their role in epithelial鄄mesenchymal transition［J］.Shandong Medical Journal，2014，54（7）：1鄄4.DOI：10.3969/j.issn.1002鄄
266X.2014.07.001.
［9 ］窦薇，李梅，韦鸿，等. 非小细胞肺癌肿瘤细胞的E鄄cadherin和vimentin蛋白表达及病理意义［J］. 大连医科大学学报，2013，35（4）：311鄄315. DOI：10.11724 /jdmu.2013.04.02.
Dou W，Li M，Wei H，et al. Clinical significance of E鄄cadherin and Vimentin protein expressions in the tumor cells of non鄄small cell lung cancer［J］. Journal of Dalian Medical University，2013，35（4）：
311鄄315. DOI：10.11724 /jdmu.2013.04.02.
［10］李少星. PI3K/Akt信号通路对上皮性卵巢癌细胞顺铂耐药与上
皮间质转化关系的影响［D］.石家庄：河北医科大学，2013.
DOI：10.7666/d.Y2336721.
Li SX. The effect of PI3K/Akt signaling pathway on relationship of cisplatin resistance and epithelial鄄mesenchymal transition in epithelial ovarian cancer cells［D］. Shijiazhuang：Hebei Medical University，
2013. DOI：10.7666/d.Y2336721.
［11］Zhang W，Feng M，Zheng G，et al. Chemoresistance to 5鄄fluorouracil induces epithelial鄄mesenchymal transition viaup鄄regulation of snail in MCF7 human breast cancer cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，2012，417（2）：679鄄685. DOI：10.1016/j.bbrc.
2011.11.142.
［12］Fuchs BC，Fujii T，Dorfman JD，et al.Epithlial鄄to鄄mesenchymal transition and integrin linked kinase mediate sensitivity to epidermal growth factor receptor inhibition in human hepatoma cells［J］.
Cancer Res，2008，68（7）：2391鄄2399. DOI：10.1158/0008鄄5472.
CAN鄄07鄄2460.
［13］Buck E，Eyzaguirre A，Barr S，et al. Loss of homotypic cell adhesion by epithelial mesenchymal transition or mutation limits sensitivity to epidermal growth factor receptor inhibition［J］. Mol Cancer Ther，
2007，6（2）：532鄄541.
［14］Yauch RL. Epithelial versus mesenchymal phenotype determines in vitro sensitivity and predicts clinical activity of erlotinib in lung cancer patients ［J］. Clin Cancer Res，2005，11 （24）：8686鄄8698.［15］Xing X，Tang YB，Yuan G，et al．The prognostic value of E鄄cadherin in gastric cancer：a meta鄄analysis［J］．Int J Cancer，2012，132（11）：2589鄄2596. DOI：10.1002/ijc.27947.
［16］蔡成，俞继卫，吴巨钢. 胃癌原发灶中上皮间质转化相关因子和CD133 的表达及其与临床病理特征和预后的关系［J］. 中国普
外基础与临床杂志，2013，20（5）：492鄄498. DOI：10.3760/cma.j.
issn.1671鄄0274.2013.07.017.
Cai C，Yu JW，Wu JG. Epithelial鄄mesenchymal transition related factors and CD133 protein expressions in primary lesion of gastric cancer and its relationship with clinicopathologic features and prognosis［J］. Chin J Bases Clin General Surg，2013，20（5）：492鄄
498. DOI：10.3760/cma.j.issn.1671鄄0274.2013.07.017.
［17］傅余相，马贵亮，毛伟征，等. 血管内皮生长因子、肝素酶、钙黏蛋白与胃癌生物学行为关系的研究［J］. 中国现代医生，2012，50（3）：51鄄52. DOI：10.3969/j.issn.1673鄄9701.2012.03.022.
Fu YX，Ma GL，Mao WZ，et al. Research of relationship between VEGF，heparinase，E鄄cadherin and biological behavior of gastric cancer［J］.China Modern Doctor，2012，50（3）：51鄄52.DOI：
10.3969/j.issn.1673鄄9701.2012.03.022.
［18］袁玲玲，龚晓虹，刘平，等. E鄄钙黏蛋白和β鄄连环蛋白在Ⅰ型子宫内膜癌中的表达及其意义［J］.肿瘤研究与临床，2015，27（3）：175鄄178. DOI：l0.3760/cma.j.issn.1006鄄9801.2015.03.009.
Yuan LL，Gong XH，Liu P，et al. The expression and significance of E鄄cadherin and B鄄catenin in type Ⅰendometrial carcinoma［J］.
Cancer Research and Clinic，2015，27（3）：175鄄178.DOI：l0.
3760/cma.j.issn.1006鄄9801.2015.03.009.
［19］袁林，徐又先，沈世强，等. 血清E鄄钙黏连蛋白在肝细胞癌手术前后的表达及术后复发的意义［J］. 肿瘤防治研究，2014，41（2）：
153鄄156. DOI：10.3971/j.issn.1000鄄8578.2014.02.014.
Yuan L，Xu YX，Shen SQ，et al.Expression of serum soluble E鄄cadherin before and after operation and postoperative recurrence in hepatocellular carcinoma patients［J］. Cancer Res Prev Treat，2014，
41（2）：153鄄156. DOI：10.3971/j.issn.1000鄄8578.2014.02.014.［20］刘晓霓，谢立，王延军，等. 逆转肿瘤上皮间质化药理研究进展［J］.中国药理学通报，2013，29（11）：1481鄄1485.DOI：
10.3969/j.issn.1001鄄1978.2013.11.001.
Liu XN，Xie L，Wang YJ，et al. Pharmacological research on progress of reverse epithelial mesenchymal transition［J］. Chinese Pharmacological Bulletin，2013，29（11）：1481鄄1485. DOI：
10.3969 /j.issn.1001鄄1978.2013.11.001.
［21］Nagai T，Aran T，Furuta K，et al. Sorafenib inhibits the hepatocyte growth factor鄄mediated epithelial mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma［J］.Mol Cancer Ther，2011，10（1）：
169鄄177. DOI：10.1158/1535鄄7163.MCT鄄10鄄0544.
［22］Jane KJ，Son IS，Shin DY，et al.Anti鄄invasive activity of ethanol extracts of ganodermalucidum through tight junctions and inhibition of matrix metalloproteinase activites in human gastric carcinoma cells ［J］. J Acupunct Merid Stud，2011，4（4）：225鄄235. DOI：
10.1016/j.jams.2011.09.013.
［23］杨潮. 转录因子FOXM1在肿瘤细胞上皮间质转化过程中的功能研究［D］. 长沙：湖南大学，2013. DOI：10.7666/d.Y2356365.
Yan C. The functions of transcription factor FOXM1 in the process of epithelial鄄mesenchymal transition in cancer cells［D］. Changsha：
Hunan University，2013. DOI：10.7666/d.Y2356365.
［24］Brabletz T，Jung A，Spaderna S，et al. Opinion：migrating cancer stem cells鄄an integrated concept of malignant tumour progression［J］.
Nat Rev Cancer，2005，5（9）：744鄄749.
［25］Shien K，Toyooka S，Yamamoto H，et al. Acquired resistance to EGFR inhibitors is associated with a manifestation of stem cell鄄like properties in cancer cells［J］. Cancer Res，2013，73（10）：3051鄄
3061. DOI：10.1158/0008鄄5472.CAN鄄12鄄4136.
［26］任华益，曾勇，谢仲秋. 上皮间质转化与肿瘤干细胞在化疗耐药中作用的研究进展［J］.肿瘤药学，2012，2（1）：7鄄9. DOI：
10.3969/j.issn.2095鄄1264.2012.01.003.
Ren HY，Zeng Y，Xie ZQ. Research progress on effects of epithelial鄄
mesenchymal transition and cancer stem cell on chemotherapy resistance［J］.Anti鄄tumor Pharmacy，2012，2（1）：7鄄9.DOI：
10.3969/j.issn.2095鄄1264.2012.01.003.
［27］印凡，徐霞，赵东宝. 上皮间质转化与肿瘤干细胞在肿瘤转移中的作用［J］.第二军医大学学报，2011，32（12）：1357鄄1360.
DOI：10.3724 /SP.J.1008.2011.01357.
Yin F，Xu X，Zhao DB. Epithelial鄄mesenchymal transition and cancer stem cells in tumor metastasis［J］.Academic Journal of Second Military Medical University，2011，32（2）：1357鄄1360.
DOI：10.3724 /SP.J.1008.2011.01357.
（收稿日期：2015鄄07鄄13）
（本文编辑：吕晶丽校对：王姝雅）
多功能抗癌基因白细胞介素24在肿瘤中的研究进展
姜增誉侯文娜综述何生审校
030001 太原，山西医科大学第一医院影像科
通信作者：姜增誉，Email：sxjiangzengyu@
DOI：10.3760/cma.j.issn.1006鄄9801.2016.02.018
【摘要】白细胞介素24（IL鄄24）是通过消减杂交法从人黑色素瘤细胞中分离出来的黑色素瘤分化相关基因，属于IL鄄10家族，它有促进肿瘤细胞凋亡、抑制血管形成、增强放化疗敏感性以及免疫调节等作用，而对正常细胞没有毒副作用。

作为一种具有多种抗肿瘤途径的细胞因子，IL鄄24将成为肿瘤基因治疗的新模式。

文章主要对IL鄄24在抗肿瘤治疗中的作用及其机制作一综述。

【关键词】白细胞介素24；肿瘤；细胞凋亡；基因
基金项目：山西省研究生创新基金（2012038）；山西医科大学创新基金（01201316）
Research progress of multi鄄functional cancer killing cytokine,interleukin鄄24in tumors Jiang Zengyu, Hou Wenna,He Sheng
Department of Radiology,the First Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan030001,China Corresponding author:Jiang Zengyu,Email:sxjiangzengyu@
【Abstract】Interleukin鄄24(IL鄄24)is a member of IL鄄10family,which was cloned from human melanoma cells by the method of subtractive hybridization.IL鄄24can inhibit the growth of tumor cells and angiogenesis and enhance radiation sensitivity and immune adjustment with non鄄toxic effects on normal cells.。