人类肝脂肪酶基因研究概述

内外的研究热点, 现将 LIPC 的研究概况综述如下。 1 LIPC 及 RCT
LIPC 基因 启 动 子 常 见 的 单 核 苷 酸 多 态 性 有 4 种: - 250G/A、- 514C/ T、- 710T /C 和 - 763A /G。
RCT 是指外周组织 中多 余的胆 固醇 被运 送回肝 目 前 针 对 LIPC 基 因 启 动 子 区 域 研 究 最 多 的 是
对中国 汉 人的 研 究 显示 [ 16] , 2 型 糖尿 病 合 并冠 心病组 - 250G/A 多 态 AA、GA 基因型 比正常对照组 低( 0. 431 vs 0. 618, P = 0. 031 ) , A 等 位 基 因 影 响 HDL-C 和 apoA1 水 平。Meng 等[ 17] 对中 国 广西 汉族 和瑶族人的研究表明, - 250GG 基因型携带者 HDL-C 水平比 GA 或 AA 型的低, 但各基因 型频 率出 现显著 差异, 瑶族 GG、GA、AA 基因型的频率分别为50. 0% 、 43. 3% 、6. 7% , 而 汉 族 分 别 为 35. 7% 、50. 6% 、 13. 7% 。施金 俏 等[ 18] 的 研 究 发 现, 脑 梗 死 组 - 250 ( GA + AA) 型的 TG[ ( 1. 56 ±0. 56) mmol / L] 、HDL-C [ ( 1. 22 ±0. 36) mmol / L] 、LDL-C[ ( 3. 38 ±0. 79) mmol / L] 、apoA-Ⅰ[ ( 1. 19 ±0. 34) g/ L] 水 平 与 正 常 老年组的同基因型间差异有显著性。
样硬化的发生和发展。
与高 LIPC 活性 相 关, 与 质 量更 大、更 易 致 动脉 粥 样
在人类, 肝脏合成 apoA-1 后释放入血浆, 循坏中 硬化的 LDL 和低 HDL-C 相 关。 - 514T 突 变 导致 人
的 apoA-1 与 血 清 磷 脂 相 互 作 用 形 成 新 生 圆 盘 状 类肝素后血浆 LIPC 活 性下 降 30% ～40% 。 - 514C/
HDL ( new disc high density lipoprotein cholesterol, T 多态性主要与不同大小和密度的 LDL 和 HDL 的分
ndHDL) , 一旦 ndHDL 产生, 它将 刺激 内 皮膜 下 巨噬 布有关, 而 不是 血 浆浓 度。 - 514T 升 高 HDL2-C 浓
文献标识码: A
文 章编号 : 1006 -2084 ( 2012 ) 07 -0992 -03
摘要: 人类肝脂肪酶是血浆脂蛋白代谢中的三个关键酶之一, 主要参与高密度脂蛋白的重 构和乳 糜微粒 残骸 、低 密度 脂蛋 白 的代 谢 以 及 胆固 醇 逆 向 转运 。国 内 外 的 学者 从 其 在 胆 固 醇 逆向转 运中的 作用 、基 因突 变及 单核 苷 酸 多 态性 、单 倍 型等 诸 方 面 开展 了 深 入 研 究, 为 深 入 探 索某些复杂疾病的发病机制及未来可能的基因治疗提供参考。
· 992·
医学综 述 2012 年 4 月 第 18 卷第 7 期 Medical Recapitulate, Apr. 2012 , Vol. 18 , No. 7
人类肝脂肪酶基因研究概述
中 图分类 号: R394
林 慧△ ( 综述) , 林穗金※ ( 审校)
( 福建 医科大 学基 础医学 院, 福州 350000 )
人类肝脂肪酶( hepatic lipase gene, LIPC) 是由肝 实质细胞合成 的一 种 具有 磷 脂 酶 A1 和 三 酰 甘 油水 解酶活性, 对血 浆脂 质 转运 有 重要 作 用的 胞 外蛋 白[ 1] , 主要 参 与 高 密 度 脂 蛋 白 ( high density lipoprotein, HDL) 的 重 构 和 乳 糜 微 粒 残 骸、低 密 度 脂 蛋 白 ( low density lipoprotein, LDL) 的代谢以及胆固醇逆向 转运( reverse cholesterol transport, RCT) 。 LIPC 基 因 位于 15 号染色体长臂( 15q21) , 全长 35 kb, 由 9 个外 显子和 8 个内含 子构成, 编码由 449 个 氨基酸组 成的 蛋白质[ 2] 。由于其重要的生理 作用, 多年来一 直是国
细胞和纤维母细胞内 的胆固 醇流 出。外周 组织 的胆 度以及密度小、颗粒大的 LDL 浓度, 而不影 响 HDL3-
固醇被 ndHDL 吸收, 随后 被卵 磷脂 胆 固醇 酰基 转移 C 和 TC 水平 [ 5] 。对 影响 HDL 颗粒 特征 的大 规模 候
源自文库
酶酯化, HDL 颗粒因富含 胆固醇 酯( cholesteryl ester, 选基因分析表明, LIPC rs261332 与 HDL 平 均颗 粒大
Abstract: Human hepatic lipase is one of the three key enzymes in plasma lipoprotein metabolism, which mainly participates in reconstruction of high-density lipoprotein( HDL) , metabolism of chylomicrons wreckage, low-density lipoprotein( LDL) , and reverse cholesterol transport( RCT) . Domestic and foreign scholars have researched it from its role in RCT, gene mutations, single nucleotide polymorphism and haplotype. It provides reference materials for deep exploring the pathogenesis of some complex disease and possible gene therapy in future.
CE) 而变大形成 HDL3 和 HDL2。磷脂转运蛋白可使 小有关[ 6] 。 全 基 因 组 研 究 结 果: LIPC - 514C/ T 与
两个 HDL3 变成一个 HDL2 分子。如 果 HDL 分子富 HDL-C 关联性较强[ 7] 。
医学综 述 2012 年 4 月 第 18 卷第 7 期 Medical Recapitulate, Apr. 2012, Vol. 18 , No. 7
国内外众多研 究 表 明, LIPC 基 因 突变 与 脂质 代 谢、LIPC 活性有关。国外文献报道, 血 脂异常患 者中 能 影 响 LIPC 活 性 的 基 因 变 异 有 R186H、S267F、 L334P 和 T383M。另有研 究表明, LIPC 基因 V133V、 T202T、T457T、G175G 和 T344T, 也能影 响 LIPC 活性 水平。其中 Ser267Phe 的 变异 可 引 起 LIPC 缺 乏, 并 与Ⅲ型高脂血症有 关。编 码 133 和 202 的两 个变 异 是复等位基因 DNA 多态性, 它 们在 氨基 酸水 平是 沉 默的。 此 外, T383M 可 导 致 LIPC 分 泌 减 少 和 活 性 下降[ 4] 。
· 993·
上海地区的研究发现, LIPC 基因 - 514C /T 的多 态性与脑梗死的发生直接相关; 脑梗死患者启动子 - 514C /T 基因突变可引起 TG 降 低, HDL-C 升高[ 8] 。 据国外文献报道, - 514T 等位 基 因携 带 者可 增 加冠 心病的患病风 险[ 9] 。国 内的 研究 显示 [ 10] , 总的 冠心 病组 HL - 514C→T 位点基因型和等位基因的分布与 对照组相比, 差异具有统计学意义; 在冠心病各亚组 中, 心肌梗死冠心病组和单纯冠心病组基因型和等 位基因的 分布 与对 照 组相 比, 差异 也 均有 统 计学 意义。
据国外 文献 报 道 [ 11] , 在 冠 状 动 脉 疾 病 患 者 中, CETP-B2B2 /LIPC-TT 基 因 型 携 带 者 占 1. 3% , 而 对 照组仅 占 0. 2% 。 B2 和 T 等 位 基 因 的 存 在 可 以 协 同地增 加 HDL-C 水 平, 从 B1B1 /CC 携 带者的 ( 0. 87 ±0. 19) mmol /L 到 B2B2 / TT 携 带 者 的 ( 1. 21 ± 0. 25) mmol / L。另一 项研 究 结 果表 明, LIPC - 514C / T 和 CETP I405V 的 T 与 V 等 位 基因 两 者结 合 与冠 状动脉病的发病风险有关, 然而, 高 HDL-C 水平和女 性将降低这种风 险[ 12] 。在肥 胖的 妇女, CETP Taq1B and LIPC - 514C > T 突变 的等 位基 因 与降 低的 肝内 CETP 和 LIPC mRNA 水 平 有 关; LIPC - 514CC 可 增 加颈动脉粥样硬化的风险 [ 13] 。Couture 等[ 14] 研 究 发 现, - 514TT和 CT 基 因 型 的 HDL-C、apoAⅠ 浓 度 显 著高于 CC 基 因型 , 其中 升 高 的 HDL 是 以 HDL2 组 分为主 , 这种 差 异 在 女 性 更 为 明 显 。 LIPC、LIPE 和 apoCⅢ基因多态的 结合效 应可 增加妊 娠期 高血 压的 可能性, 但似乎与子痫前期无关[ 15] 。
最 新 研 究 表 明[ 19] , 5 个 SNPs ( rs4775041, rs1800588, rs11858164, rs11856322, rs2242061 ) 与 血 浆 HDL-C 水 平 有 关, 其 中 rs4775041, rs1800588 ( - 514C > T) 和 rs11858164 的微小 等位 基因 与增加 的血浆 HDL-C 水平有关, 而 rs11856322 和 rs2242061 的微小等位基因与降低的血浆 HDL-C 水平有关。这
脏代谢, 最 后 以胆 汁 盐 的 形 式排 出 体 外。RCT 促进 外周组织和细胞内胆固醇的清除, 维持细胞内胆固
- 514C /T多态性, 研究 表 明 此多 态 性与 血 浆 HDL-C 水平和 LIPC 活 性 有 关。其 中 T 等 位 基 因 能提 高 血
醇的稳定, 降低血浆 胆固醇 水平, 有 利于延 缓动 脉粥 浆 HDL-C 的浓度, 并 降低 LIPC 活性, 而 C 等 位基 因
关键词: 肝脂肪酶; 高密度脂蛋白胆固醇; 单核苷酸多态性; 单倍型
含 三 酰 甘 油 ( triglyceride, TG) , 它 将 被 LIPC 分 解 成 更 小 的 颗 粒。LIPC 可 将 含 磷 脂 的 HDL2 转 变 为 HDL3。 CETP 介 导 CE
Overview of the Study on Human Hepatic L ipase G ene LIN Hui, LIN Sui-jin. ( Preclinical Medicine College of Fujian Medical University, Fuzhou 350000, China)
Key words: Hepatic lipase; High density lipoprotein cholesterol; Single nucleotide polymorphism; Haplotype
和 TG 在 HDL 和 含 apoB 的 脂蛋 白, 即 LDL 和极低密度脂蛋 白之 间 的 交 换, 这 些 CE 随 后 通 过 LDL 受体被 运送 回肝 脏, 最后 以 胆汁盐的形式通过胃肠道排出 体外[3] 。 2 LIPC 基 因 突 变 和 单 核 苷 酸 多态性研究