残留溶剂检查法

进样方法
• 本法照气相色谱法（附录V E）测定。较 理想的色谱系统为毛细管色谱柱-顶空进 样系统；也可以使用普通的填充柱，采 用溶液直接进样法测定。
顶空进样系统
• 不污染仪器系统,色谱图干净,精密度好。 • 供试品溶液基质与对照品溶液基质不同会产生
基质效应。 • 顶空瓶温度过高易产生热降解产物。 • 高沸点残留溶剂如甲酰胺、乙二醇等不宜用顶
乙醚 2.431 0.589
异丙醚 2.498 0.605
0.691 叔丁基甲基醚 2.545
环己烷 2.670 0.647
0.736 异辛烷 2.711 0.657
0.739 正庚烷 2.775 0.673
0.780 甲基环己烷
2.833
0.785 二甲氧基甲烷 2.934
0.819 丙酮 3.096 0.750
0.910
• 异丙醚 4.647
1.127
甲基四氢呋喃
3.781
• 正己烷 4.660
1.130
四氯化碳 3.848
0.933
• 乙酸乙酯 4.662 1.131
乙酸乙酯 3.912
0.948
• 氯仿 4.796
1.163
乙酸异丙酯 4.015
0.973
• 四氢呋喃 5.080 1.232
丁酮
4.126
• 异辛烷
Isooctane
• 异丙醚
Isopropyl ether
• 甲基异丙基酮
Methylisopropyl ketone
• 甲基四氢呋喃
Methyltetrahydrofuran
• 石油醚
Petroleum ether
• 三氯乙酸 Trichloroacetic acid
• 三氟乙酸 Trifluoroacetic acid
供试品溶液的制备
• （1）顶空进样系统 精密称取供试品适量；对水溶性 药品，通常以水为溶剂；当药品不溶于水，但可溶解 于一定浓度的酸或碱液中时，可采用酸或碱液为溶剂；
对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）
或二甲基甲砜（DMSO）或其他适宜的溶剂为溶剂；选 择的溶剂应不干扰待测溶剂的测定。根据药品中残留 溶剂的残留量，稀释使其浓度满足系统定量测定的需 要。 • （2）溶液直接进样系统 精密称取供试品适量，用水 或合适的溶剂使溶解；根据药品中残留溶剂的残留量， 稀释使其浓度满足系统定量测定的需要。
• 测定法 取对照品溶液和供试品溶液，分别连 续进样不少于2次，测定待测峰的峰面积。
• 在上述条件下诸常见的有机溶剂的保留值见表 2：
表2 诸有机溶剂等温法测定的 保留值
• 非极性色谱柱系统1
• 溶剂 TR（min）
• 柱温40℃
• 甲醇 2.228 0.540
• 乙醇 2.536 0.615
• 乙腈 2.638 0.640
1.533
氯仿
4.471
1.084
• 苯 6.432
1.560
甲基异丙基酮 4.515 1.094
• 甲基四氢呋喃 6.623 1.606 苯
4.703
1.140
• 四氯化碳 6.638 1.610
乙酸丙酯 5.186
1.257
• 环己烷 6.659
1.615
三氯乙烯 5.537
1.342
0.916 1.062
8
• 1，1，1－三氯乙烷 1,1,1-Trichloroethane1500
第二类溶剂（应该限制使用）
• 溶剂名称 英文名 浓度限度（ppm)
• 乙腈
Acetonitrile
410
• 氯苯
Chlorobenzene 360
• 氯仿
Chloroform 60
• 环己烷 Cyclohexane 3880
1.000
• 异丁醇 5.097
1.236
异丙醇 4.327
1.049
• 甲基异丙基酮 5.920 1.436 1，2－二甲氧基甲烷4.383
• 1，2-二甲氧基乙烷6.038 1.464二氯甲烷 4.429
1.073
• 乙酸异丙酯 6.274 1.522
乙醇
4.431
1.074
• 正丁醇 6.319
0.617
0.687 0.711
表2 诸有机溶剂等温法测定的 保留值
• 正丙醇 3.584
0.869
乙酸甲酯 3.152
0.764
• 叔丁基甲基醚3.884 0.942 甲酸乙酯 3.388
0.821
• 丁酮 4.123
1.000
甲醇
3.703
0.897
• 仲丁醇 4.391
1.065
四氢呋喃 3.753
• 甲基丁基酮
Methylbutyl ketone
50
• 甲基环己烷
Methylcyclohexane 1180
第二类溶剂（应该限制使用）
• N-甲基吡咯烷酮 N-Methylpyrrolidone 4840
• 硝基甲烷 Nitromethane
50
• 吡啶
Pyridine 200
• 四氢噻砜 Sulfolane 160
残留溶剂检查法
浙江省药品检验所： 王建
• 药物中的残留溶剂系指在药品生产过程 中使用，但在工艺过程中未能完全去除 的有机挥发性化合物。药品中常见的残 留溶剂见表1，除另有规定外，第一、二、 三类溶剂的残留量应符合表中的规定； 对第四类溶剂，应根据生产工艺的特点， 制定相应的限度，使其符合产品规范、 GMP或其它基本的质量要求。
6.136
正丙醇
6.599
甲苯
6.851
乙酸丁酯 6.882
二氧六环 7.671
1，2-二氯乙烷
异丙基苯
12.246
吡啶
13.728
柱温80℃
表2 诸有机溶剂等温法测定的保留值
• 异辛烷 8.141 • 三氯乙烯 • 乙酸丙酯 • 正庚烷 8.798 • 甲基环己烷 • 甲基异丁基酮 • 3-甲基-1-丁醇 • 甲苯 13.387 • 正戊醇 13.636 • 柱温70℃ • 乙酸丁酯 • 甲基丁基酮 • 乙酸异丁酯 • 氯苯 8.104 • 异丙基苯 • 柱温90℃ • 1，2-二氯乙烷 • 二氧六环 • 吡啶 3.280 • 甲氧基苯 • 柱温100℃ • 四氢萘 17.784
• 丙酮 2.754 0.668
• 异丙醇
2.847
• 乙醚 2.998 0.727
• 甲酸乙酯 3.035
• 正戊烷
3.045
• 乙酸甲酯 3.217
• 二氯甲烷 3.236
• 硝基甲烷 3.376
极性色谱柱系统2
相对TR 溶剂 TR(min) 相对TR
柱温60℃
正戊烷 2.317 0.562
正己烷 2.397 0.581
• 溶剂名称 英文名 浓度限度
（ppm)
• 乙酸 Acetic acid 5000
• 丙酮 Acetone 5000
• 甲氧基苯 Anisole 5000
• 正丁醇
1-Butanol
5000
• 仲丁醇
2-Butanol
5000
• 乙酸丁酯 Butyl acetate 5000
• 叔丁基甲基醚 tert-Butylmethyl ether 5000
2-Propanol
5000
• 乙酸丙酯 Propyl acetate 5000
5000
第四类溶剂（尚无足够毒理学 资料）
• 溶剂名称 英文名
•
• 1，1－二乙氧基丙烷 1，1－Diethoxypropane
• 1，1－二甲氧基甲烷 1,1-Dimethoxymethane
• 2，2－二甲氧基丙烷 2,2-Dimethoxypropane
测定法：
第一法（毛细管柱顶空进样系统等温法）
• 色谱条件 柱温为40－100℃；以氮气为载气， 流速为1 . 0 - 2 .0 ml/min；顶空瓶 温度为 7 0 － 8 5 ℃ , 顶 空 时 间 3 0 － 6 0 min； 进 样 口 温 度 为 200℃；如采用FID检测器，温度为250℃。
• 1，2－二氯乙烯 1,2-Dichloroethene
1870
• 二氯甲烷 Dichloromethane 600
• 1，2－二甲氧基乙烷 1,2-Dimethoxyethane 100
第二类溶剂（应该限制使用）
• N,N-二甲氧基乙酰胺N,N-Dimethylacetamide 1090
• N,N-二甲氧基甲酰胺N,N-Dimethylformamide 880
对照品溶液的制备
• 采用与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备 对照品溶液。
• （1）限度实验：根据残留溶剂的限度确定对 照品溶液的浓度。
• （2）定量测定：为保证定量结果的准确性， 应根据供试品中残留溶剂的残留量确定对照品 溶液的浓度；通常对照品溶液的色谱峰面积与 供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积不 应相差2倍，且最大不应相差5倍。
• 四氢化萘 Tetralin 100
• 四氢呋喃 Tetrahydrofuran 720
• 甲苯
Toluene 890
• 1，1，2－三氯乙烯 1,1,2-Trichloroethene80
• 二甲苯﹡ Xylene
2170
• ﹡通常含有60％间二甲苯，14％对二甲苯，9％邻二甲 苯和17％乙苯
第三类溶剂（GMP或其它质控 要求限制使用）
1.975 8.199 8.771 2.134 10.148 10.252 10.376 3.247 3.307
5.322 5.655 6.536
13.338
2.550Biblioteka Baidu2.930
6.590
1.989 2.127
2.461 2.487 2.517
甲基异丁基酮
乙酸异丁酯 5.989
乙腈
6.097
仲丁醇
表1 药品中常见的残留溶剂及 限度
• 第一类溶剂（应该避免使用）
• 溶剂名称 英文名
限度 （ppm)
• 苯 Benzene
2
• 四氯化碳 Carbon tetrachloride
4
• 1，2－二氯乙烷 1,2-Dicloroethane 5
• 1，1-二氯乙烯 1,1-Dichloroethene
• 甲酸 Formic acid 5000
• 正庚烷
Heptane 5000
• 乙酸异丁酯 Isobutyl acetate
5000
• 乙酸异丙酯 Isopropyl acetate
5000
• 乙酸甲酯 Methyl acetate 5000
• 3－甲基－1－丁醇 3-Methyl-1-butanol
• 丁酮 Methylethyl ketone
5000
• 甲基异丁基酮 Methylidobutyl ketone 5000
• 异丁醇
2-Methyl-1-propanol 5000
• 正戊烷
Pentane 5000
• 正戊醇
1-Pentanol
5000
• 正丙醇
1-Propanol
5000
• 异丙醇
色谱柱
• 1．毛细管柱 • （1）非极性色谱柱 固定液为100％的二甲基聚硅氧
烷的毛细管柱，如SPB-1、HP-1、DB-1、AT-1、BP-1等。 • （2）极性色谱柱 固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的
毛 细 管 柱 ， 如 HP-FFAP、HP-20M、DB-WAX、AT-WAX、 BP-20、Supelco wax 10等。 • （ 3 ） 中 极 性 色 谱 柱 如 DB-624、HP-624、DB1301、 DB-17、OV-17、DB-35、HP-35、HP-50+等。 • 2．填充柱 以直径为0.25-0.18mm的乙二烯苯-乙基乙 烯苯型高分子多孔小球作为固定相。
空进样方式测定。
溶液直接进样法
• 污染仪器系统,色谱图中对残留溶剂测定易产 生干扰,精密度较差。
• 不会产生基质效应。 • 不产生热降解产物。 • 高沸点残留溶剂可以用直接进样方式测定。
系统适用性试验
–除另有规定外， –（1） 用待测物的色谱峰计算的理论板数毛
细管色谱柱应不低于5000；填充柱应不低于 1000。 –（2） 色谱图中，待测物色谱法与其相邻的 色谱峰的分离度应大于1.5； –（3） 以内标法测定时，连续进样对照品溶 液数次，所得待测物与内标物峰面积之比的 相对标准偏差(RSD)应不大于5％；若以外标 法测定，所得待测物峰面积的相对标准偏差 (RSD)应不大于10％。
• 异丙基苯 Cumene 5000
• 二甲亚砜 Dimethyl sulfoxide
5000
• 乙醇 Ethanol 5000
• 乙酸乙酯 Ethyl acetate 5000
• 乙醚 Ethyl ether 5000
• 甲酸乙酯 Ethyl formate 5000
第三类溶剂（GMP或其它质控 要求限制使用）
• 1，4－二氧六环 1,4-Dioxane 380
• 2－乙氧基乙醇 2-Ethoxyethanol 160
• 乙二醇 Ethyleneglycol 62
• 甲酰胺 Formamide 220
• 正己烷 Hexane
290
• 甲醇
Methanol 3000
• 2－甲氧基乙醇 2-Methoxyethanol 50