不安腿综合征相关主要疾病——系统性回顾及新的概念

与不安腿综合症有关的主要疾病——系统回顾及新的概念

一、摘要

近期发表的关于不安腿综合征在基因、环境因素被定义为一种临床障碍的相关文章意味着重叠的基因危险因素或许在原发性及继发性不安腿综合征中扮演重要角色。在对不安腿综合征相关合并症进行系统的文献搜索后，发现其仅在铁缺乏及肾脏疾病患者中发病率较高。在心血管疾病、动脉性高血压、糖尿病、偏头痛及帕金森病中，相关研究的方法较贫乏，但他们之间有可能具有相关性。我们认识到，在某些情况下，应完成对基础疾病的治疗以尽可能去减少或消除不安腿综合征的症状。不安腿综合征或许可以被视作一个连续的谱系，其一个末端为主要的基因成分，而另一末端为主要的环境或共病成分。

二、第一个不安腿综合征的诊断标准是在1995年确立的，修订于2003年。2014年，五分

之一的标准通排除相似的疾病被添加到原标准以完善其特异性。所有版本的标准均保留对于临床情形中的关键特征：感觉症状——难以名状的坐立不安（想活动）以及不愉快的感受（感觉异常、疼痛），以及运动症状（周期性肢动及其他运动表现）。两个主要的有特色的特征出现并增强了对于不安腿综合征的诊断：首先，对于原发性不安腿综合征识别来说，导致其最熟悉的因素就是遗传危险因素。其次，越来越多不同的出版物研究不安腿综合征与不同疾病的联系，包括缺铁性贫血，多发性硬化、多发性神经病、帕金森病，以及常见慢性疾病如动脉性高血压或头痛，或某些条件下，如炎症及妊娠。而后，便出现了不安腿综合征对于“原发性”与“继发性”分化的出现。尽管当今现存证据包含了病理生理学、人口基数研究（横向或纵向）、临床研究、治疗实验研究的广泛谱系，对于不安腿综合征更主要是原发性疾病还是共病的问题仍未得到解决。然而，值得注意的是，在新的DSM-5的标准中，这个术语被改变了，并且不安腿综合征的定义标准不再区分是原发还是继发性了。它甚至有可能是在遗传风险负载的背景下，一个患者患有多种叠加疾病增加了不安腿综合征症状的额外表现，反之亦然。

近年来的遗传研究已在分子机制障碍上进行了相关阐述。不安腿综合征是基因及环境因素作用于表型的复杂的基因疾病。通过全基因组关联研究（GWAS），温和的效应作用于表型引起的常见基因变异（优势比1.2-1.7）已确定了6个基因区域。所有这些结合位点解释了小于百分之十的遗传总数，这表示GWAS的样本数量的增加可能会揭示进一步失踪的那部分比例。MEIS1已经成为具有最大危险因素的不安腿综合征基因，它具有更大效果的常见及罕见的编码变异体。MEIS1 属于TALE家族的同源转录因子，它参与许多器官及如白血病、神经母细胞瘤等疾病的发生发展及稳态，同时也在中枢神经系统发展过程中发挥作用。在MEIS1中的编码变异通常来说是非常罕见的。MEIS1 p.R272H已被确认为最有害的变异，它位于同源框区域的第一功能性氨基酸，它可以提高对DNA 结合后的破坏，且同型依赖剪接变体可能会促成不安腿综合征。常见的不安腿综合征关联基因变异位于MEIS1的内含子8的高度保守的基因区，它在MEIS1在胚胎神经节突起表达中具有调节作用。这是一个瞬时结构，在后期产生基本的神经节。不安腿综合征的风险变异与这些区域MEIS1表达的相对减少有关，它突出了一个事实即不安腿综合征有着神经发育障碍的成分。在脑桥和丘脑后期组织中已被证实其MEIS1低表达。这些均表明在不安腿综合征中MEIS1中功能丢失的机制。最后，在罕见及常见变异和大或小作用的编码、非编码变异促进下，不安腿综合征的基因结构是不同的，这些变异对于表型的作用与在寡基因遗传模式一致。

在这个回顾中，我们检验了不安腿综合征及合并症已存在的研究，尤其关注神经病学、

医疗疾病以及它们与不安腿综合征的关系，同时记住不安腿综合征复杂的基因结构。如果不安腿综合征的临床诊断不是我们主要的目的，那么我们所说的就不涵盖基于睡眠中周期性肢动的研究或睡眠的研究，因为睡眠中周期性肢动与许多合并症有关，并反映一种不同谱系的疾病。

我们通过表1中描述的优先级评级评估了上述的研究（细节方法，请参阅 中神经病学网站的附录e-1）。

医疗疾病一份关于合并症的回顾——静脉曲张，胃肠道和炎症性疾病，甲状腺功能，糖尿病，阻塞型睡眠型呼吸暂停综合征，以及慢性阻塞性肺疾病——可以再附录e-1中找到。

铁缺乏不安腿综合征关于铁缺乏的研究可以分为3种类型：病理生理学，铁治疗，流行病学。11个病理生理研究都报道了不安腿综合征脑（脑脊液）中铁测量值同控制组相比降低（见表e-1及e-更完整的引用列表的参考文献）。治疗研究报道了在不安腿综合征中的进展，其中2例口服铁试验（缺铁患者）及4例中3例静脉补充铁研究——只有1例缺铁，2例铁缺乏并发其他疾病（肾病终末期、献血者人群）。其中1例静脉补充铁研究未取得进展，但这，与其它静脉补充铁试验不同，它使用了一种可以快速释放铁的处方。除了这项研究，除了这项研究，静脉补充铁研究对于百分之二十不安腿综合征经治患者完整、持久惊人的分辨中，具有惊人的结果。唯一包含充足数量明确缺铁样本的流行病学研究都是从铁缺乏及不安腿综合症人群中挑选出来的。所有的这些均表明缺铁的不安腿综合征患者发病率会增加。几项研究大体上都未能找到不安腿综合征发生与临床上缺铁的关系：献血者（3例中2例），肾脏疾病（1例），透析（2例），乳糜泻（1例）。

总体而言，研究普遍证明对于不安腿综合征患者的铁管理。补铁治疗可部分或完全解决部分但不是全部患者的问题；横断面研究报道铁缺乏增加不安腿综合征发病的混合证据。具有明确缺铁性贫血的不安腿综合征患者具有较高的患病率，补铁治疗可以减少或解决不安腿症状，但在可以影响铁的疾病状态下，不安腿综合征与血清铁及铁蛋白一般没有一致的关系。

贫血不安腿综合征在缺铁性贫血中发病率为25%-35%，（13例研究：3例为献血者，2例为终末肾病，1例为乳糜泻患者，7例无明确病因），其发病与贫血严重程度无明确相关。印度一项有关不安腿综合征研究被列为高发病率报道，其缺铁性贫血者vs健康对照组比例分别为34%：6%。7例未明确病因中3例均未区分缺铁性贫血与不缺铁性贫血。3例中的2例（分为低和很低）被假定为缺铁性贫血的献血者中都不能证实低血红蛋白的献血者可以增加发病率。一项献血的研究分析（分为温和型）报道，患有缺铁性贫血的不安腿综合征个体患病率为16%vs那些含正常铁水平患病率为11%。据报道，缺铁性贫血患者的口服铁治疗改善了不安腿综合征症状。两类普通人研究（均分类为低）得出了冲突的结果。中国患有贫血的不安腿综合征者患病率为27%，但在一项欧洲人口研究中，贫血与不安腿综合征风险无关。然而，在这些研究中，贫血只是一个自我报告式。4例来自特殊医疗人群研究都具有小的样本（腹部及心脏疾病各1例，肾脏终末疾病各1例），它们被分为低组，切没能够去证实血红蛋白与不安腿综合征发生的关系。

肾脏疾病14项调查研究了患有终末期肾病、血液透析或慢性肾功不全的不安腿综合征患者的发病率。基本所有研究都采用了观察、横断面的方式，来评估具有不安腿综合征症状的血液透析（或慢性肾脏疾病者）的人群。除了1项研究外，其余均有1组不患有不安腿综合征的血液透析或慢性肾脏病患者的对照组，这使得除了其中1个案例外，其他分组均低。记录下来的患病率波动于15%（匈牙利人）-68%（欧洲人、美国人）。患有不安腿综合征的高风险因素包括：钙离子拮抗剂的摄入，完整的甲状旁腺激素低于基