氨基的保护与脱保护药明康德

H N R 1 R 2
C bz-C l B ase
R 2 N R 1 C bz
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1.1.1 苄氧羰基的引入示例
O OH
NH2
N H Br
Cbz-Cl 10% aq. Na2CO3, Et2O
47.1%
O OH O
N HO
N H Br
Tet rahedr on, 2002, 58( 39), 7851-7865
Boc N G NHBoc
Boc
BuLi, THF
N
NHBoc
85%
BocHN
H
N
NHBoc
Tetrahedron Lett.;1984; 3191-3194.
H N Base G NHBoc Tetrahedron Lett.; 1995; 67-70
Boc N
Base
G NHBoc
H N GN
H Bc o
3. 常见的烷基类氨基保护基
三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)
对甲氧基苄基(PMB) 、苄基(Bn)
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氨基保护基的选择策略
选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。
➢ 最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基,当
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1.3.2 笏甲氧羰基的引入示例
OTBS O
H2N
Fmoc-Cl
sat. NaHCO3 CH2Cl2 79%
OTBS O
HN Fmoc
T etr ahedron: Asymmetr y, 2003, 12, 1645
O OH Boc
N
H2N
O
O O ON
OO
NaHCO3, DMF (Fmoc-OSu) 78%
对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，
用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
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1.2.2 叔丁氧羰基的引入示例(一)
NH2 COOH
Boc2O
NaOH, t-BuOH, H2O 78%
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1.3.1笏甲氧羰基的引入
笏甲氧羰基的引入一般方法:
用笏甲醇在无水CH2Cl2中与过量的COCl2反应可 以得到很好产率的Fmoc-Cl（熔点61。5-63℃）， 所得Fmoc-Cl在二氧六环/Na2CO3或NaHCO3溶 液同氨基酸反应则可得到Fmoc保护的氨基酸(一 般不能用强碱)。用Fmoc-OSu(Su=丁二酰亚胺 基)在乙腈/水中导入，该方法在制备氨基酸衍生 物时很少低聚肽生成。目前我们一般更倾向于用 Fmoc-OSu上FMoc.
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧 六环和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的 胺。这是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰, 并容易除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中 和Boc酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便 （见内部期刊第一期）。
用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条 件下可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。 氨基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳 酸氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，CbzONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用 来作为苄氧羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护; 苯胺由于亲核性不足，与该试剂不反应
O FmocHN
OH Boc N
O
J. Or g. Chem., 2005, 68( 1), 195-197
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1.3.3 笏甲氧羰基的脱去
R2 N R1 Cbz
H2 Pd-C
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R2
CH3 +
N
R1 COOH
H
CH3
+
CO2
+
N R1 R2
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1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点
苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.
OH
Cbz
HBr
N
H
HO
OH HO
BocHN
ON H WO2004092166
H
O
N
N
N
N
Cl
Cl
O O
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Et3SiH
PdCl2
74%
Cl
H
O
N
N
N
NH
Cl
US20030144297
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1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二）
Cl
N E tO O C
S
N HN N
N
N
N
NHCbz
H
M e3SiI Cl
E t3N , C H 3C N
H ON
HCl
R
O
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+
CO2
+ RNH2.HCl
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不 被断裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选 择性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用 HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中 TBDPS和TBDMS基相对是稳定的（在TBS存在，用稀一些 的10－20 ％TFA）
Boc N
Base
G NHBoc
H N G NHBoc
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1.2.5 叔丁氧羰基的脱去
MeO OMe Boc
N
ZnBr2, C H 2C l2
COOMe
MeO OMe NH COOMe
S ynth. C om m un.; 1989, 3139-3142.
BocHN
S iO 2, h e atin g TB S O Tf, Lutidine
择性
➢ 如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团
不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的
；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基
等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。
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第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基
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1.1 苄氧羰基的引入
1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
TBSO
NHBoc CO OMe
Cbz N
BocHN
H N O O
O O O
TF A CH2Cl2
75%
TBSO
NH2 COOMe
Cbz N
J. Org. Chem., 2004, 21, 7004
O
T BD MSOTf
2,6-Lutidine CH2Cl2 97%
➢ 中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2 也可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特 别敏感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂
➢ 伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲
胺上的Boc？
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56%
N HN N
N
N
N H
NH2
U S 2 0 050 20 3 0 7 8
O
N
N
H
O
NHCbz
33% HBr EtOO C
AcO H, 91%
O
N
N
H
S
N
N H 2.H B r
O
H etero cycles, 2002, 58, 521
Cl
H 2, P dC l2
Cl
NHCbz
A cO Et
NH2
在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除 Boc外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条
件可以得到一定的选择性。
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
➢ 当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在 酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁基碳 正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和 其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取代苯等 等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂，如苯甲 醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。
几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的
官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采用不同
种类的保护基。
➢ 要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条
件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹配的
氨基保护基。
➢ 还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选
NHBoc COOH
NH2.HCl HO
COOMe
Boc2O
Et3N 95%
NHBoc HO
COOMe
H N
HN
O
NH O
Boc2O
DMAP, Et3N 83%
Bo c N
Boc N O
O
N Boc
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
叔丁氧羰基的脱去:
Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式）。 在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA （TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA 会带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙 酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言， 用HCl/二氧六环比较多见。
OO
O
HN O
H2N
J. Or g. Chem., 1990, 55( 3), 870
O N
BocHN OH
TBDMSOTf
CH2Cl2 75%
O H2N
N OTBDMS
J. Org. Chem., 1998, 63( 23), 8424
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1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
BocHN
NH2 .HBr
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H
Cbz
N
N
HBr
N
N H
Bn
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1.1.3 苄氧羰基的脱去示例（一）
O O
O
HN
O
O
HO O
NH CHb z O
H CO NH 4 10 %Pd -C
98%
H ON
O ON H
H2/10%Pd-C
(Boc)2O 54%
O O
O
HN
O
O
O H O O NH2H
Monatsh. Chem., 1997, 128( 6-7), 725-732
Br S
OMe
H 2, R h(P Ph3)3C l W ilkinson catalyst
Br S
OMe
《 药 明 康 德 化 学 通 讯 》 ， 2007， 1(4)， 9
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1.2 叔丁氧羰基
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个 别外都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定 性;Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔 丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱 水解、肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但 比Cbz对酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催 化氢解脱去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不 受影响，因而两者能很好地搭配使用。
H 2N
G
N
Z nB r2 , C H 2C l2
G N
R
ZnB r2, R S H , C H 2C l2
R
NHBoc OMs
R
NHBoc X
R
O
HN O
R
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1.3.笏甲氧羰基(Fmoc)
笏甲氧羰基的特点:
Fmoc保护基的一个主要的优点是它对酸极其稳定，在它 的存在下，Boc和苄基可去保护。Fmoc的其他优点是它 较易由简单的胺不通过水解来去保护，被保护的胺以游离 碱释出。一般而言Fmoc对氢化稳定，但某些情况下，它 可用H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脱去。Fmoc保护基可 与酸脱去的保护基搭配而用于液相和固相的肽合成。
O
S
Cbz-Cl
O
NH2.HCl
K2CO 3
98%
O S
O NHCbz
Org. Syn., 70, 29
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1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧Fra Baidu bibliotek基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解 2). 酸解裂解(HBr, TMSI) 3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘等) 或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法如酸 解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
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常见氨基保护基
1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基
苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙 氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基
2. 常见的酰基类氨基保护基
邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa） 邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基