黑色素瘤

黑色素瘤近年来已成为所有恶性肿 瘤中发病率增长最快的恶性肿瘤，年 增长率约为3％－5％。
病因：
目前唯一有证据的就是与过度接受紫外线照射相关，UVB诱导基因
突变，UVA抑制免疫系统加速进展。但亚洲和非洲地区病灶多位于足跟
、手掌、指趾、甲下等接触紫外线少的地方，病因仍不明确。
病理分型
预后较好，受日晒处皮肤，通常由痣或皮肤色素斑 浅表扩散型 发展而来，好发于背部与女性下肢。白种人以此型
晚期出现脑转移几率高，尸检中发现脑转移率超过50%， 应首选立体定向放疗（γ刀）和手术，全脑放疗效果不佳， 剂量通常为30Gy/10F/2w。
γ刀治疗多用于1-3个病灶，一般不超过5个，5个以上 使用全脑放疗联合立体定向放疗
个体化靶向治疗 1.Ipilimumab：1类，2011年3月35日美国FDA批准了 靶向免疫治疗药物Ipilimumab用于治疗晚期黑色素瘤，这 是近30年来首个被证明能延长黑色素瘤患者生存的药物， 也是近10余年来唯一一个获得FDA批准用于用于治疗晚期 黑色素瘤的药物。 Ipilimumab是一种抗CTLA4单克隆抗体， CTLA4是一种 在T细胞表面表达的抑制性受体。 Ipilimumab能阻断 CTLA4与B7的结合，使免疫抑制去除。 推荐用量：3mg/kg，90分钟内滴注完毕，每3周重复， 连续4个周期。但在中国还未上市
诊治流程注意事项
1.对于临床初步判断无远处转移的黑色素瘤患者，切除活检 一般建议完整切除，不主张穿刺活检或局部切除，如病灶面 积过大或已有远处转移需要确诊的，可以行局部切除；
2.病理报告中必须包括的内容为肿瘤厚度和是否溃疡，其余 指标在有条件的单位尽量提供。
3.危险因素包括：厚度≥0.75mm，有丝分裂率1/mm2，脉管 浸润，Clark分级Ⅳ
恶性黑色素瘤
周琦ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
主要内容
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黑色素瘤病因、临床表现
诊治流程 分期 治疗与随访
黑色素瘤（melanoma）
黑色素瘤是一种能产生黑色素的高度
恶性肿瘤，又称恶性黑色素瘤，大多见于 30岁以上成年人，发生于皮肤、粘膜和内 脏器官。黑色素瘤的预后多数较差。Ⅰ期 、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的5年生存率分别为 94％，44％，38％，4.6％。
对于ⅡB－ⅢA期高危肢端患者也可使用1月方案
（1500 wIU/m2d1-5×4w）
不良反应：全身症状（乏力、发热、肌肉关节疼痛、食 欲缺乏等），血象下降、肝功能损伤和精神神经症状（多数 为抑郁，多为女性）。
临床上因患者副反应明显，有学者提出“爬坡式”增量 法，目前未达成共识
放疗
一般认为黑色素瘤对放疗不敏感，但在某些特殊 情况下放疗仍是一项重要的治疗手段。包括骨转 移、脑转移、淋巴结清扫后残留或复发和头颈部 黑色素瘤（特别是鼻腔）。
少见类型：上皮型、促纤维增生型、恶性无色素痣、气球样 细胞、梭形细胞和巨大黑色素痣恶性黑色素瘤等。
因生物学特征、临床组织学特征及基因突 变不同，对病因、预后、治疗的影响不同， 近年来国际上提出新分法：肢端型、粘膜 型、慢性日光损伤型、非慢性日光损伤型 （包括原发灶不明型）。
临床表现
1.不对称性(asymmetry)：普通痣两半是对称的，而恶性黑色素瘤两半不对
名词解释
有丝分裂率是仅次于肿瘤厚度的第二大预后指标。黑色素瘤的 组织病理学报告必须根据“热点”法（在400倍显微镜下评估， 从具有最多有丝分裂的视野开始，然后覆盖1 mm2面积，通常 对应四个视野）确定有丝分裂率。 有丝分裂率作为预后指标没有阈值下限：MR> / = 1/ mm2的预后比有丝分裂为0 /mm2者更差。
1.LDH提示预后，越高则预后越差，有报道LDH<0.8倍
正常值的总生存明显延长。 2.黑色素瘤尚无特异的血清肿瘤标志物，不推荐肿瘤标志 物检查。
3.免疫组化：是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段，S-100、 HMB-45和波形蛋白Vimentin是诊断黑色素瘤的较特异 指标。 HMB-45在诊断恶性黑色素瘤方面比S-100更具 特异性。
卫星灶：指在原发病灶周围直径2cm,内发生的转移结节。
名词解释 Clark分级：一种评估黑色素瘤预后的方法，该方法是病理学家 Clark设计的，按照解剖层次测量黑色素瘤侵润皮肤的深度。 Clark分级按照侵润的程度分为五级： Ⅰ级：瘤细胞限于基底膜以上的表皮内。 Ⅱ级：瘤细胞突破基底膜侵犯到真皮乳头层。 Ⅲ级：瘤细胞充满真皮乳头层，并进一步向下侵犯，但未到真皮 网状层。 Ⅳ级：瘤细胞已侵犯到真皮网状层。 V级：瘤细胞已穿过真皮网状层，侵犯到 皮下脂肪层 Clark分级提供了一个恶性黑色素瘤侵润 皮肤程度的分级系统，可以评价外科 手术后患者的5年生存率。 然而今天更广泛应用的是另一个分级 系统：Breslow厚度分级。
称。
2. 边缘(border)：普通痣的边缘光滑，与周围皮肤分界清楚，而恶性黑色素 瘤边缘不整齐，成锯齿状改变。另外，表面粗糙伴鳞形或片状脱屑，有时还有 渗液或渗血，病灶高于皮肤。 3. 颜色(color)：普通痣通常是棕黄色、棕色或黑色，而恶性黑色素瘤会在棕 黄色或棕褐色基础上掺杂粉红色、白色、蓝黑色。其中，蓝色最为不祥，白色 则提示肿瘤有自行性退变。结节型恶性黑色素瘤总是呈蓝黑色或灰色。 4. 直径(diameter)：普通痣直径一般小于5毫米，恶性黑色素瘤直径大于5毫 米。 5. 隆起（Elevation）或发展（Evolving）：早期稍隆起，几周或几月内 显著变化趋势。
最多见。 结节型
快速增长的色素结节，可以出血或 形成溃疡，日光照射有关，多来源 于痣，>60岁老年人及男性多见， 恶性度高。 占10％通常见于中老年人面部，可被误认为老 年斑或灼伤斑。 黄种人和黑种人此型最多见。好发于手掌、足跟、 肢端雀斑样
恶性雀斑样
指趾、甲床和黏膜（鼻咽、口腔、女性生殖道
等），发病隐匿，易被忽视。
随访中需要教会患者如何针对皮肤和淋巴结进行正确 的自查。
影响预后的因素：女性预后好于男性；四肢——躯 干——头颈部预后逐渐变差；LDH等。
未来研究方向及热点
晚期恶性黑色素瘤仍提倡参加临床试验，尤其是基因检测 后靶向治疗等个体化治疗。 黏膜恶性黑色素瘤在有色人种中发病占多数，预后往往较 皮肤黑色素瘤差，目前无明确的分期方法、有效的辅助治 疗方案。 头颈部黑色素瘤的手术及放疗仍在摸索，且不同部位分 期制定标准亦不明确。 因不良反应的耐受程度不同，干扰素在中国人中使用的 剂量仍在探索。
名词解释
区域淋巴结：指原发病灶发生转移后累及的首站或二级淋巴结， 一般认为下肢（包括足）的区域淋巴结为同侧腹股沟区域，上 肢的区域淋巴结为同侧腋窝淋巴结。 Cloquet淋巴结（克洛凯股管淋巴结） ：指位于腹股沟深淋巴 结区的最靠近心端的淋巴结，正好位于腹股沟韧带之下的股 管内，下肢黑色素瘤的首站转移的淋巴结一般为股浅淋巴结， 股深淋巴结是淋巴结转移的第2站。黑色素瘤可通过Cloquet 淋巴结进一步转移至盆腔淋巴结，尤其是髂外淋巴结。 移行转移：指原发病灶（周围直径2cm以外）与区域淋巴结之 间，通过淋巴管转移的皮肤、皮下或软组织转移结节。
病理分型
（1）表浅扩散型
（2）结节型
为四型中恶性度最高的一型
病理分型
（3）恶性雀斑样
占10%～15%，为四型中恶性程度最低的一 种。好发于头、颈、手背等暴露部位，多见 于60～70岁，女性多见。
（4）肢端雀斑样
主要发于手掌、脚底及甲下，辐射生长期皮 损为棕黄、棕褐或黑色，不高出皮面，若在 甲下可见不规则的棕黄或棕褐色条纹由甲床 向近端扩展
良恶性黑色素瘤
影像学检查
1、区域淋巴结B超（颈部、
6、对于原发于腹部皮肤、下
腋窝、腹股沟、腘窝等）
2、胸部CT
肢或会阴部的，要注意盆
腔CT/MRI，了解髂血管旁 淋巴结情况 7、经济情况好可行PET-CT， 尤其是原发灶不明者
3、腹部CT/MRI
4、视症状行全身骨扫描 5、头颅CT/MRI
实验室检查
个体化靶向治疗 2.Vemurafenib：是BRAFV600抑制剂，欧美白种人中BRAFV600 突变约占50％，中国黑色素瘤中BRAFV600突变约占26％， 故也将Vemurafenib作为BRAFV600突变患者的1类推荐
3.伊马替尼：是KIT抑制剂，作为KIT基因突变或扩增的 晚期黑色素瘤患者Ⅱ类推荐
随访
0期原位癌 ⅠA Ⅰb-Ⅲ期 Ⅳ期
查体，根据临床每年1次，对于可疑色素痣可定期 拍照对照 查体，每3－12月一次，对于可疑色素痣可定期拍 照对照
第1－3年每3－6月1次，以后2年每6－12月1次， 以后根据临床1年1次
第1年每3月1次，第2年每6月1次，以后2年每6－ 12月1次，以后根据临床1年1次
化疗 一线治疗推荐达卡巴嗪DTIC单药、替莫唑胺TMZ单药 或DTIC/TMZ为主的联合治疗（如联合顺铂或福莫斯汀）， 二线治疗一般推荐紫杉醇联合卡铂方案。
长期以来达卡巴嗪作为晚期黑色素瘤内科治疗的金 标准，目前其他化疗药物总生存上均未超越DTIC。
替莫唑胺和福莫斯汀，能透过血脑屏障，对脑转 移有治疗和预防的作用，在NCCN推荐均可作为转移性 黑色素瘤一线治疗用药。
病理分期
根据病灶浸润深度、有无溃疡、淋巴结转移情况，一般将患 者分为4类： Ⅰa期低危，5年生存率95%左右；
Ⅰb-Ⅱa期中危，5年生存率80%左右；
Ⅱb-Ⅲa期高危，5年生存率50%左右； Ⅲb-Ⅳ期极高危，5年生存率10%左右。 对于低、中、高危辅助治疗已达成广泛共识，极高危者还存 在争议。
名词解释
干扰素
中国干扰素剂量推荐：1.可沿用国外的α-2b干扰素的
标准剂量（2000wIU/m2d1-5×4w,
1000wIU/m2TIW×48w）治疗1年； 对于ⅢB－ⅢC期和转移淋巴结≥3个的极高危肢端黑 色素瘤患者也可选择（1500 wiu/m2d1-5×4w, 900wIU TIW×48w）；