【疾病名】慢性淋巴细胞性甲状腺炎

【疾病名】慢性淋巴细胞性甲状腺炎

【英文名】chronic lymphocytic thyroiditis

【缩写】

【别名】桥本病；桥本甲状腺炎；灶性淋巴细胞性甲状腺炎；自身免疫性甲状腺炎

【ICD号】E06.5

【概述】

慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis，CLT)又称自身免疫性甲状腺炎，是一种以自身甲状腺组织为抗原的慢性炎症性自身免疫性疾病。日本九州大学Hashimoto首先(1912)在德国医学杂志上报道了4例而命名为Hashimoto(桥本)甲状腺炎(Hashimotos thyroiditis，HT)，为临床中最常见的甲状腺炎症。近年来发病率迅速增加，有报道认为已与甲亢的发病率相近。本病是儿童及青少年甲状腺肿大及获得性甲状腺功能减退症最常见的原因。

【流行病学】

本病真正的发病数尚不清楚，有作者估计与Graves病发病数相似；Hershman介绍在人群中5%～10%有慢性自身免疫性甲状腺炎；日本女性的发生率为1%～2%；在美国，其发生率占尸检的1%～2%，并有增长趋势。美国另有一组资料显示，在原来不知道有甲状腺疾病存在，于尸检时发现6%有局灶性或弥漫性甲状腺炎。国内的发病率资料报道不多，北京协和医院曾统计1980～1982年来诊的病例数，3年中病例数相当于过去30年总数的4倍。儿童病例也不少见，Harvin等报道5000多名学龄儿童中，本病的发生率为1.2%，北京协和医院普查5601名学龄儿童中，19名有自身免疫性甲状腺炎。不少资料显示，本病的发生率在明显增加。

【病因】

CLT的病因尚不清楚。由于有家族聚集现象，常在同一家族的几代人中发生，并常合并其他的自身免疫性疾病，如恶性贫血、糖尿病、肾上腺功能不全等，故认为CLT是环境因素和遗传因素共同作用的结果。环境因素的影响主要包括感染和膳食中的碘化物。近年来，较多的研究表明，易感基因在发病中起一定作用。

1.遗传因素 CLT由遗传因素与非遗传因子相互作用而产生已成为人们的共识。甲状腺自身抗体的产生与常染色体显性遗传有关。在欧洲及北美，CLT 患者中HLA-B8及DR3、DR5多见，而日本人则以HLA-B35多见。徐春等用P C R-SS C P检测30例汉族CLT患者的HLA-DQ A1及DQB1位点的等位基因多态性，发现DQ A1-0301的频率明显高于正常对照，推测可能是中国人发病的易感基因。美国一个研究机构对56个患自身免疫性甲状腺疾病的高加索人家庭的基因进行了分析，鉴定出6个与自身免疫性甲状腺疾病相关的基因。其中，位于第6号染色体上的A I T D-1基因与Graves病和CLT有关；位于第13号染色体上的

CLT-1及第12号染色体上的CLT-2与CLT的发病有关。此后，他们采用全基因组筛选法研究了一个共有27位家庭成员的美籍华人家庭，发现D1IS4191和

D9S175与CLT有关，因而认为不同种族之间存在对CLT的不同基因易感性。Tomer等的研究则显示，决定甲状腺自身抗体产生的一个重要基因位于染色体2q33上，激活途径中必不可少的协同刺激因子CTLA-4基因极有可能就是染色体2q33上的甲状腺抗体基因。

2.免疫学因素 免疫学因素导致甲状腺受损的机制还不完全清楚。目前多倾向于以下几种机制：

(1)先天性免疫监视缺陷：导致器官特异的抑制性T淋巴细胞数量和质量异常，T淋巴细胞可直接攻击甲状腺滤泡细胞。

(2)体液免疫介导的自身免疫机制：H K细胞可在抗甲状腺抗体协同下攻击甲状腺滤泡细胞，当抗原抗体结合时，其复合物存在于靶细胞靶面，激活的H K 细胞与抗体的F c片段起反应，而杀伤靶细胞。这种抗体依赖性H K细胞所参与的细胞毒性反应，在CLT中是被甲状腺球蛋白—甲状腺球蛋白抗体复合物所激活，具有特异的细胞毒性而杀死甲状腺滤泡细胞。此外，T PO A b本身就在甲状腺组织中发挥细胞毒作用。

(3)与补体结合的抗甲状腺抗体对滤泡细胞的溶解作用。

(4)先有淋巴细胞介导毒性，抗甲状腺抗体对其起触发和启动作用。

(5)CLT患者常同时伴随其他自身免疫性疾病，如恶性贫血、系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，Ⅰ型糖尿病、慢性活动性肝炎等，也证明自身免疫因素的存在。

3.环境因素 感染和膳食中的碘化物是CLT发生的两个主要环境因素。

W en z el等用w estern b lottin g研究CLT患者血清中抗Y ersinia细菌抗体时发现，这种抗体出现的频数明显高于非自身免疫性甲状腺疾病患者与正常对照组，说明小肠和结肠感染Y ersinia细菌与CLT的发生有关。

在碘缺乏地区或富含碘的地区，CLT的发病率均上升，说明碘在CLT发病中有重要作用。过量时，遗传易感的动物可发生甲状腺炎。但如碘在甲状腺内不耗竭，可阻止发展成严重的甲状腺炎，其机制尚未阐明。R ose等发现，饮食中添加碘，CLT的甲状腺损害明显加重，CLT发生率增加。甲状腺球蛋白碘化后，CLT中T细胞增殖，主要的致病抗原-T g自身抗原效力增加，全身免疫反应加重，可导致CLT。

4.细胞凋亡 近年来的研究发现，CLT患者的甲状腺细胞的促凋亡蛋白-

F as表达增加，表明CLT与细胞凋亡有关。F as蛋白又称作A OP-1或C D95，是Ⅰ型膜蛋白，属于神经生长因子(nerve g ro w th f actor，N

G F)、肿瘤坏死因子(t u mor necrosis f actor，T NF)家族，由淋巴细胞表达。人的F as基因位于第10对染色体上。F as-L蛋白是F as的配体，为Ⅱ型跨膜蛋白，属于T NF家族。

F as-L在激活的T细胞和NK细胞中大量表达。F as-L与F as的结合可以启动细胞内一系列信号传导系统而导致细胞死亡。F as途径是C D8介导的细胞毒性的主要机制。有研究表明CLT时的甲状腺细胞破坏与F as诱导的细胞凋亡有关。细胞毒性T细胞表达F as和F asL介导的甲状腺细胞凋亡，可能是CLT甲状腺细胞破坏的启动因素之一。Hammoned等的研究发现，CLT甲状腺内的细胞凋亡程度和凋亡核较Graves病、多发性结节性甲状腺肿和正常甲状腺组织显著增加。同时，CLT甲状腺细胞及腺体内浸润的淋巴细胞表达F as增强，而Graves病、多发性结节性甲状腺肿和正常甲状腺组织无此表现。D on g(2002)等也在21例CLT患者中，发现38.1%的患者有F as基因突变，除1例外，其他的F as基因异常均为移码变异，基因突变导致了细胞质内与凋亡细胞传导有关的一个区域功能丧失。虽然目前关于F as和F asL在CLT中的作用仍存在许多争议，但它们存在于甲状腺中并且有功能已得到承认。

5.胎儿微嵌合现象 胎儿微嵌合现象是指胎儿的原始细胞移位到母体的组织中，现认为可能与自身免疫性疾病有关。D avis(1999)提出胎儿微嵌合现象可能是CLT的潜在发病因素之一。K lintschar等用P C R技术发现17名CLT患者