固相有机合成方法及应用

１９６３年Ｍｅ而６ｅｌｄ发明了多肽的固相合成法，为有机合成史揭开了新的一页。

固相有机合成反应产物分离、提纯方法简单，环境污染小，是一种较理想的合成方法。

近年来，随着对连接分子和切割方法研究的不断深入以及各种新型树脂的发明，固相有机合成技术得到了迅速的发展和广泛的应用，成为目前有机化学的重要领域之一。

因此，研究固相有机合成具有重大的理论意义和实践意义，为发展绿色化学与技术开拓了新途径。

一、固相有机合成技术进展
固相有机合成（ｓｏｌｉｄ—ｐｈａｓｅｏｒｇａｎｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，简称ｓＰＯＳ）就是把反应物或催化剂键合在固相高分子载体上，生成的中间产物再与其它试剂进行单步或多步反应，生成的化合物连同载体过滤、淋洗，与试剂及副产物分离，这个过程能够多次重复，可以连接多个重复单元或不同单元，最终将目标产物通过解脱试剂从载体上解脱出来（产物脱除反应）。

固相合成采用过量的反应试剂以使反应进行完全，所以即使反应不太完全也可以进行，并且通过简单过滤就能分离纯化产物。

目前已被公认为固相条件下成熟的反应主要有Ｎ一芳基化反应、脱保护反应、Ｐａｕｓｏｎ—Ｋｈａｎｄ反应、卤代反应、生成吲哚和苯并呋喃等杂环化合物的有关反应（如Ｆｉｓｃｈｅｒ合成，Ｐｄ—ｈｅｔｅｍａｎｎｕｌａｔｉｏｎ）、生成烯键的有关反应（如ｗｉｔｔｉｇ，Ｈｏｍｅ卜Ｅｍｍｏｎｓ反应，易位反应）、氧化／还原反应（如醇一醛、酮，硫醚一砜，硝
那么第一个通道下一次开始播放的时间相对第八个通道也是延时Ｎ／８时间播放。

这样相邻通道播放的是相同节目，但时间间隔均是Ｎ／８。

用户点播时，其点播信息经节目请求计算机处理后，由节目播放控制计算机将马上要播放的通道号、授权等信息返送给用户接收设备，用户在Ｎ／８时间内就可看到自己点播的节目。

２．视频点播（ＶＯＤ）。

视频服务器不仅可用于准视频点播系统，也可用于视频点播（ＶＯＤ）系统。

ＶＯＤ的全称为Ｖｉｄｅｏ０ｎＤｅｍａｎｄ，即视频点播技术，也称交互式电视点播系统，意即按需要的视频流播放。

“在想看的时候看想看的节目”，用户可以根据自己的意愿选择收看电视节目，从根本上改变了过去被动式收看电视的不足，完全实现了由用户掌握获得信息的主动权。

ＶＯＤ还可以实现Ｉｎｔｅｍｅｔ、收发电子邮件、家庭购物、旅游指南、订票预约、股票交易等其他功能。

因此可以说，这一技术的出现使用户可以按自己的需要来安排工作和娱乐时间，真正实现了由用户掌握收视主动权，极大地提高和改善了人们的生活质量和工作效率。

这种应用规模比较大，必须将多台多通道的视频服务器组成能共享大容量硬盘存储体和能处理传输流的宽带网络，才能满足众多用户对节目的各种点播需求。

用户点播信息可以有两种路径传给点播受理服务器：一种是通过城市的有线电视ＨＦｃ网络的上行通道传给点播受理服务器；另一种是通过通用浏览器在互联网上对节目进行选择后，将点播信息传给点播受理服务器。

点播受理服务器将有关信息处理后，传给播放控制计算机，由它控制播放用户所点播的节目，并通过ＨＦｃ下行通道传到用户终端。

用户接收有两种形式：一种是普通电视机＋机顶盒，另一种是计算机＋接收卡，借助计算机显示器收看。

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基一胺）等。

此外，还有一些已经引起重视而目前在固相载体上虽能实现但尚有一定限制的反应，Ｂａｙｌｉｓ—Ｈｉｌｌｍａｎ反应、Ａｚａ—Ｗｉｔｔｉｇ反应、臭氧分解反应、环丙烷化反应、自由基反应等。

固相多肽合成中多使用聚苯乙烯及二乙炔基苯和苯乙烯共聚物等高聚物的衍生物为载体，还有各种专门应用予某一特定类型反应的新型树脂，如专门应用于合成ｄｅｎ出ｍｅｒｓ及Ｍｉｃｈａｅｌ加成的Ｂｍｄｌｅｙ高载树脂与马来酰亚胺树脂；具有高度交联和低溶胀特性的ＡｒｇｏＰｏｒｅ树脂；适用于亲核取代反应的ｓａ蕊ｎ和Ｒｉｎｋ树脂等，以上树脂大部分已经商品化。

近年来还发展了功能团化纤维素载体，如纸片和棉花等。

固相合成最早用于合成天然大分子多肽，后来，寡糖与寡核苷酸也适合采用固相合成制备。

非天然的类似化合物，如类肽、聚砜、聚脲等采用固态合成也有一定优势。

近来，一些采用通常方法难以得到的化合物也通过固化合成获得成功，如某些产率非常低的合成反应（如合成ｈｏｏｐｌａｎｅｌｄ）和光学异构体的合成（如合成Ｒ一苯基乳酸）等。

在组合化学中，利用固相载体的担载作用，可以大大提高合成效率，已成为药物筛选的重要手段之一。

生物芯片技术也是固态合成的一个重要应用领域。

此外，固相合成在反应机理研究中也可以发挥作用，如固相合成试剂可以用来检测和捕捉化学反应中产生的短寿命中间体，为机理研究提供证据。

二、固相有机合成的方法
固相合成方法可以同时合成多种同一系列的产物，即平行合成法。

平行合成技术主要有多头合成、茶叶袋法、光定向合成等技术手段。

下面以合成多肽为例分别进行简要介绍。

１．多头合成法。

多头合成法（ｍｕｌｔｉｐｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）又称为多针法，反应容器则是与多头装置相配合的具有一排排孔穴的板。

聚乙烯针状小棒为固相载体，每块板可固定几十只间距适宜的，规则平行排列的小棒，针状小棒与孔穴是契合的。

反应时，先在Ａ部分一端联上肽结构，Ｂ部分的孔穴中加入保护好的氨基酸，将Ａ板针头浸于相应滴定板孔穴中进行缩合反应，最后脱去保护基，但不从载体上切下肽链，让肽悬挂于树脂上可多次缩合，每个反应池得到一种纯的多肽。

产物肽的氨基酸顺序取决于孔穴内氨基酸的加入顺序。

待反应结束之后，经过快速纯化得到多个不同的产物，可供筛选，也可平行地进行下一步反应。

２．茶叶袋法。

茶叶袋法（ｔｅａｂａｇｍｅｔｈｏｄ）该法设计了带微孔（书＝７４仙ｍ）的聚乙烯小袋（１５×２０）作为
２６河南科技２００４．７上固相树脂的容器，装入固相载体一树脂珠。

反应时反应物试剂及各种溶剂可自由穿透，而树脂珠则不出来，恰如泡入水中的茶袋。

反应时将数个小袋浸入同一反应试剂中，进行脱保护一洗涤一缩合循环的固相接肽反应，反应完成一步，可将小袋取出，投入另一反应器中进行下一步接肽反应，最后以每小袋生成一个组合，进行处理使相关产物从树脂珠上裂解下来，每个小袋生成一种多肽。

多肽的结构由反应历程决定，可以在袋上编号并记录相应的反应历程。

结构相同的构件可共同在一个大容器中缩合，既节约了试剂和溶剂，又简化了操作。

３．光定向合成法。

光定向合成法（１ｉｇｈｔ—ｄｉｒｅｃｔｅｄ
ｐａｒａｌｌｅｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）是把固相技术与光敏印刷术相组合的一种合成方法，它涉及用光保护基保护的策略。

此法以玻璃片为载体，经过处理，使其表面带上氨基，再经反应将光敏保护基ＮＶ０ｃ（６一硝基藜芦氧羰基）与玻璃片表面的氨基结合。

该保护基可被３６５ｎｍ的紫外光光解切除。

产物的分子多样性与光照射形式有关。

反应时，不需要反应的位置用遮光片遮住，再用紫外灯进行光照，则暴露部分载体上的化学官能团被脱保护。

然后整个玻璃片在偶联条件下浸没在需要连接的氨基酸的溶液中，则氨基酸连同保护基一起连接到已经光照脱保护的官能团上。

下一步，再进行多次光照脱保护、偶联的循环，可使多个氨基酸反应连成多肽。

若采取多次不同部位的光照及偶联，可得到不同的多肽序列。

三、结语
固态有机反应，由于没有溶剂分子的介入，反应的体系不同于溶液中，造成了反应部位的局部高浓度，提高了反应效率。

同时，在固态下，反应分子有序排列，可实现定向反应，提高反应的速率与收率、选择性和空间效率。

而且固相有机反应操作简便、产物分离提纯比经典的方法简单，产率较高，环境污染较少。

计算机控制的固相合成仪的使用，使合成反应实现了自动化。

然而，并不是所有的有机反应都能在固体状态下进行，一些有机反应在固态状态下是易爆的。

在此情况下，为了提高反应速率，使用溶剂是必要的。

对于那些在固体状态下反应进行比较温和的反应，固态反应是较好的选择。

而对于那些在固体状态下反应强烈的反应，不使用有毒溶剂的液相反应是较好的选择。

总之，固态合成是实现绿色生产的一条理想通道。

随着技术的不断创新和改进，新型载体连接分子和切割试剂的不断出现，固相有机合成技术将会得到更广泛的应用。

　万方数据。