环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)作为药物靶点探究进展

西洛他唑 抑制PDE对cAMP的降解，增强
cAMP介导的血管扩张，缓解因缺血引起的间 歇性陂行
最新的关于PDE抑制剂研究

新的研究表明西洛他唑（PDE3抑制剂）具有抗炎、抗 血小板聚集、抑制平滑肌细胞增殖的作用，因此可应 用于血管重塑后的再狭窄。 PDE4抑制剂对于治疗异常免疫应答的疾病（类风湿关 节炎、系统性红斑狼疮等）或许有用。实验表明 PDE4B敲除的小鼠没有TH2细胞因子的产生及嗜酸粒细 胞的浸润。所以PDE4B选择性抑制剂将有可能成为过 敏性炎症及哮喘的治疗药物。
一、环核苷酸信号通路
环核苷酸信号通路(cAMP cGMP)

cAMP
cGMP
环核苷酸信号通路(cAMP cGMP)
cAMP cGMP 可作用于：

蛋白激酶（PKA PKG)
环腺苷酸门控离子通道
cAMP激活的鸟苷酸交换因子（guanine nucleo-tide exchange factors，GEF） PDE家族的部分酶

肾上腺素
PDE
咖啡因
咖啡因可抑制PDE,引起cAMP增多，增强肾上腺素的作用
三、PDE信号转导体 （signalosome)
PDE信号转导体(signalosome)

最新研究表明，环核苷酸信号转导是区 域化的(compartmentalization)，即形成 信号转导体（signalosome)
肌质网上 PDE3信号转 导体调节Ca回 收入肌质网
四、PDE 抑制剂
PDE 抑制剂

1、临床上的PDE抑制剂 如PDE3抑制剂米力农、西洛他唑
2、最新的关于PDE抑制剂研究

PDE3抑制剂

米力农 用于充血性心衰。抑制PDE对cAMP的
降解，使心肌细胞内CAMP浓度增高，细胞内 钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。可 导致远期死亡率升高，已不再应用。
PDE信号转导体(signalosome)
PKA
信 号 转 导 体
环腺 苷酸 效应 物
EPAC蛋白 环核苷酸门控离子通道 PKG
PDE亚群
支架蛋白
包含PDE的信号转导体介导CAMP-PKA信号通路引起的心肌收缩
肌质网上 L型钙离子 通道复合体， PDE4D信号 转导体调节 包含PDE4B Ca释放

环核苷酸信号通路(cAMP cGMP)

影响cAMP cGMP 合成的药物
1.通过激活G蛋白偶联受体（GPCR) 沙美特罗、exendin-4
2.通过促进鸟苷酸环化酶合成cGMP 三硝酸甘油、奈西立肽
1.通过激活G蛋白偶联受体（GPCR)
沙美特罗、exendin-4
信号分子 GPCR Gαs
AC PED cAMP PKA ATP
2.通过促进鸟苷酸环化酶合成cGMP
2.通过促进鸟苷酸环化酶合成cGMP
三硝酸甘油
平滑肌舒张
二、磷酸二酯酶（PDE）
磷酸二酯酶（PDE）

PDE通过降解cAMP cGMP调节环核苷酸 信号通路
磷酸二酯酶（PDE）
11种哺乳动物PDE家族的结构(PDE1~PDE11)
底物结合于PDE活性位点
Advances in targeting cyclic nucleotide phosphodiesterases
环核苷酸磷酸二酯酶作为药物靶点的研究进展
三组
原文题目及ห้องสมุดไป่ตู้者
主要内容



环核苷酸信号通路(cAMP cGMP) 磷酸二酯酶（PDE） PDE信号转导体（signalosome) PDE抑制剂（PDE inhibitor)