原料药的重结晶和分离

* Finnie, S. D.; Ristic, R. I.; Sherwood, J. N.; Zikic, A. M. J. Cryst. Growth 1999, 207, 308 –318.
结块
孪晶 • 主要的结块
– 来自晶体通过多重孪晶生长或枝晶生长 – 孪生是一个经常改变取向的晶体结构中的单晶体形成的区域
初级晶核形成
二级晶核形成
原晶体的存在(磨损,表面晶核形成, 开始增 长,初始育种)
均相晶核形成
从自身(自身种晶)
异相晶核形成
• 灰尘,外来晶种 •由如反应釜壁或搅拌棒的表面
二级晶核形成
同样的结果,很难预测增长的缘由
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– 加晶种被用来控制结晶 开始点, 可以选择: • 开始的过饱和度和加晶种时的温度 • 晶种的大小和量 • 晶种的固体形态 (多晶型物/ 溶剂化物) – 确定过饱和的状态 • 溶剂的选择 • 产生过饱和方法的选择 • 产生过饱和的速率 如冷却速度或添加反向溶剂的时间
加晶种和控制冷却的结晶
• 简化的系统: 增长，只有一个晶形 – “Mullin” equation can be used to estimate required seed load
– 在60度加反向溶剂 – 自己的晶种 – 基于二次成核的结晶
• 在放大中的问题是确定加反向溶剂的速度
– 因为周期长, 所以要保持加反向溶剂的速度(体积/时间) 不容易 – 如要保持加料时间, 侧加料速度要增加 • 产生区域高的过饱和, 这会对成核的速度产生影响
例二 – 加反向溶剂
加的速度(小 时) X10 in mm X50 in mm X90 in mm
21 – 22 April 2014, Shanghai
原料药的重结晶 和分离
讲演人 : 魏恒旭 公司: GSK
原料药的重结晶和分离
Scope 范围
• Scope of presentation (讲演的范围)
– “Awareness” on some basics of crystallisation theory (结晶的基本理论) – Scale up in API manufacture. (工艺放大)
清洗溶剂的选择和使用 量: 操作条件

得到化学纯度 降低产物的损失 周期时间 洗涤接触时间 溶剂的挥发度
(过滤器的大小和驱动力 ):
选择合适干燥的最后清 洗溶剂:

在干燥温度下产物的溶解度–可能对产物 质量的影响
放大和设计空间的校对
监管部门强调要对在报批文件中的小批量试验中采集的空间参数, 其放大 后的危险进行风险评估
过滤的选择
有一系列的设备类型可用于分离，这里关注压力过滤和离心，这也几乎 是葛兰素史克公司专门使用。关键设备的性能包括过滤介质的选择（孔 径），面积和驱动力（压力差或离心)。
压滤
离心过滤
清洗
结晶用作为纯化的一个步骤，用于生产纯晶体而将杂质留下在母液中的。有 效清洗必须去除去含杂质的母液，在某些情况下，是为了从湿饼中除去一个 特定的溶剂。考虑到质量和制造的属性，和他们的相互关系，在洗涤滤饼。 洗涤条件优化涉及下列事项
• 溶解度是一个热动力学的性质, 代表着溶质和溶剂的平衡. 此时溶液是饱 和的.
浓度
可发生结晶, 晶体生长
过饱和 溶质将溶解
不饱和 Temperature
Supersaturation 过饱和
• 过饱和不是个平衡状态, 实际的溶质的浓度大于饱和时的浓度,过饱和溶液是亚稳定的, 将 产生结晶)
过饱和 现在的浓度 平衡时的浓度
• 随着量增加,颗粒度减少 • 在量达到一定时,加料速度 的影响在减小
10g Flexylab
500g SUL
10kg 工厂
结论
• 混合时的条件对放大很重要, 它会影响结晶性能（例如，成核，壳的形成 ，生长，在温度、过饱和度的区域均匀性） • 需要研究在放大时和用不同设备时的结晶情况 在进行疲试批次的工艺研究时我们有更多的机会研究机会
• Others to consider (其他应考虑的)
– Yield (产率) – Cycle time (crystallisation, filtration, washing) 生产周期 (结晶,顾滤,清洗) – Green solvent (绿色的溶剂)
Solubility curve (溶解度曲线)
产生溶解度数据和 MSZW, Crystal 16/ Clarity 二元溶剂体系，溶剂化物) (dissolution temp) HPLC (equilibrium temp) 的相图
小试 (直到50毫升)
Multimax
•物理性能评价（形式，形状，大小） 和API的纯度 •结晶表现 •对晶种的反应 •不同晶种的影响 •结晶放大,过滤,和干燥中可能存在的问 题 •评估原料药的性质对制剂的影响
C
C*
• 产生过饱和的方法 – 冷却 • 改变平衡浓度
过饱和 浓度
– 加反溶剂 • 溶解度改变
– 溶剂蒸发 • 增加现有浓度
温度
晶核形成和亚稳区的宽度 (MSZW)
• 亚稳区的宽度是溶解度和晶核形成曲线之间的区域
晶核形成
不稳定区域
溶解度
MSZW
浓度
晶体增长
不饱和 温度
晶核形成
• 晶核形成是动力学的作用, 受多重因数影响, 如饱和时的温度,过饱和产生的速度. 混合, 纯度等)
• 结晶 – 固体悬浮 – 成核和固体的减少 – 加热和物料转移以产生如过饱和溶液 – 反应釜内的浓度, 过饱和温度的均匀性
放大——设备的选择
• 确定关键的操作
• 确定合适的几何形状, 如.
– 搅拌器的形状（轴向与径向流，剪切速率，抽取，能量输入等） – 容器的几何形状（例如，圆锥状或盘状反应釜，分裂的夹套，端口号等）和大 小（液位）
EMA/FDA QbD Q&A on Design Space Verification (November 2013)
“设计空间的校对证明在设计空间的范围内放大是得到控制的, 在商业规模生 产时不会影响产品预期的质量”
对有放大风险的,要在商业生产规模上进行设计空间的校对
1.这可以是在批前或批后的变更管理文件中体现. 2.对于EMA，他们希望设计空间的校对在申报材料中有。
放大和减小的第一的原则
几何相似性!!
任务：发现哪一个几何相似的被应用和不被用。确定不同尺寸的反应釜之间的的差异
放大和减小的第一的原则
几何相似性 搅拌器的间隙
搅拌器/反应釜比

反应釜形状

折流板的几何形状和位置

填充水平



放大的例子(2): 加反向溶剂
• 制剂需要X90的颗粒度小于250微米
– 阻碍（提高均匀性的解决方案）
选择搅拌棒的形状
• 同样的功率不同搅拌棒可能会产生不同的流体形态, 这对结晶的结果会有 较大影响
水翼船/桨
• 主要的轴向流动，高流数 • 画的是向下输送，这通常是为固体悬浮物
碟形轮机
主要的径向流，它可以为碟形轮机创造高剪 切速率 经常用于气体分散
退缩曲线叶轮
主要是径向流 经常用在GSK的锥形容器中
二级晶核形成
温度
• 从均匀的二次成核必要的能量减小
晶体增长 • 自由能最小化的驱动（如成核） • 增长速率取决于:
– 增长的动力(过饱和) – 温度 – 物质传输 – 晶体表面的性质 – 纯度(杂质阻止晶体生长)
生长条件与晶体形状的改变
在不同的过饱和度下扑热息痛生长形态 *
快速增长
慢速增长
• 一种晶体的各面有不同的增长率，这取决 于过饱和水平 • 晶体性状是由增长最慢的面决定. • 快速增长的面会消失.
– By first intent crystallising the required PSD suitable for drug product formulation and bioavailability (首先结晶得到所需的颗粒度以适合药物制剂达到应有的生物利用度). – Crystallising the required particle habit suitable for post processes and formulation结 晶得到所需的粒子的习性以适合药物制剂的工艺和生产.
流体流向
最常见的原因是 晶体和晶体
破损 相当高 能量冲击
二级晶核形
• 不是所有的碎片能生存，以同样的速度增长. • 二次成核速率取决于: – 过饱和度（体积和地方）- 影响生存的大小. – 设备的搅拌速度，几何形状。 – 晶体的浓度，溶液的粘度. – 杂质.
MSZW晶核形成和亚稳区的宽度
MSZW 均相晶核形成 异相晶核形成 浓度
温度
尺寸
最初用来开发结晶工艺的工作流程 /设备
工作流程 常用设备 范围 •识别潜在的溶剂和反溶剂 •体积效益和可能的产率 •确定是否为溶剂合物 •确定产生过饱和的方法和产生过饱和 的速率. •理论产率 •不同晶型和溶剂化物的相对关系
溶剂的筛选（例如水，醇， Mini reactor /crystal 16 酯，醚，甲苯，酮）
结晶放大, 过滤,和干燥
从1/2 升 到20L CLR Siemeห้องสมุดไป่ตู้s干燥, GL干燥
要考虑其他方面
• 所需晶型的结晶
– 需要考虑晶型和动力学方面的热力学关系
• 溶剂合物的结晶
– 溶剂系统, 需要考虑热力学和动力学.
• 成油状物
– 溶剂和API的相互作用, 需要考虑热力学和动力学.
确定关键的操作
枝晶 孪晶
二次结块 • 二次结块
– 粒子碰撞从而形成聚集体, 由于过饱和水平形成聚块. \
控制结晶
• 过饱和程度对以下产生重要的影响:
– 成核（主要/次要的成核和产生不需要晶型的成核） – 晶体生长，也对粒子的形状 – 结块
• 因此在结晶过程中的对过饱和度的控制将会更好地控制粒子的大小, 晶形,晶体的形 状.
• Content (内容)
– Scope of crystallisation (结晶) – Basic definitions (基本定义) – Some principle of controlling crystallisation (控制结晶的基本原理) – Scale up of crystallisation (结晶的放大) – Isolation, filtration, washing (分离, 过滤, 清洗)
Flexylab 10g
SUL 500g
工厂 12kg
0.5 4 1.5 3 10 1.5 3 10
8.6 14.9
7.47 7.19 7.9 5.38 5.17 5.88
40.8 63.8
31.2 30.9 36.8 18.4 20.1 24.0
201 202
119 108 113 57.7 65.3 74.5
Scope of Crystallisation 结晶的范围
• CQA (关键质量属性) – Crystallisation for Purification (结晶纯化)
– By first intent crystallising the desired solid phase (polymorph, solvate) (首先结晶得 到所需的固态(多晶型物,溶剂化物)
M seed M product Lseed L product
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It assumes that number of particles stays consistent (L-characteristic size, Mmass). MSZW
Seeds
Final product
浓度
增长 分布
要规范化在商业生产规模上进行设计空间的校对(批前或批后)
质量风险管理的应用 – ICH Q9
启动 质量风险管理流程 风险评估
• 鱼骨图
POTENTI DP or AL API STEP POTENTIAL FAILURE CQAs EFFECT(S) OF MODE Granulat Change of lance ion Water location Addition Affecte d Granule Size, Bulk Density, Flow FAILURE POTENTIA OC CURRENT L C CAUSE(S) CONTROLS DET OF SE FAILURE RPN V