缺血再灌注损伤

h
5
二、常见条件
1. 缺血时间：缺血时间过短或过长都不易发生缺血再
灌注损伤。
2. 缺血程度：缺血后侧枝循环容易形成者不易发生再灌
注损伤。氧需求高的组织器官（心、脑等）易发生再
灌注损伤。
3. 再灌注条件：一定程度低温、低压、低pH、低钠、
低钙灌注液灌注，可减轻再灌注损伤，而高钠、高
钙可诱发再灌注损伤。适当增加钾和镁离子的含量，
脂质过氧化物
代号
-
O
? 2
OH·
H2O2 1O2
ROOH
主要作用 氧自由基连锁反应的启动者，使生物膜、激素和脂肪酸过氧化。
作用最强的自由基，可破坏氨基酸、蛋白质、核酸和糖类；破坏红细
胞（溶血）
过渡型氧化剂，主要使巯基氧化，可氧化不饱和脂肪酸。
氧分子的激发状态，亲电子性强，在光作用下可由 O2 直接产生，对 细胞有杀伤作用。
h
13
缺血
补体被激活C3片段 细胞膜分解产物（白三烯）
（趋化物）
激活
再灌注
NADPH NADH
O2 氧化酶
NADP+ NAD+
O2
杀灭病原微生物 造成细胞损伤
中性粒h细胞
14
3、线粒体膜损伤
缺氧缺氧时Ca2+进入线粒体增多，使 线粒体功能受损，细胞色素氧化酶系 统功能失调，以致进入细胞内的氧， 经单电子还原而形成的氧自由基增多。
h
22
（2）间接抑制
➢ 脂质过氧化 可使膜脂质交联、聚合，间接抑制 钙、钠泵 及Na+/Ca2+ 交换系统 ，胞内 Na+/Ca2+ 升高。
➢ 脂质过氧化 可抑制膜受体G蛋白与效应器的偶联， 引起细胞信号转导功能障碍。
h
23
3、核酸及染色体破坏
自由基可使碱基羟化或DNA断裂，导致 染色体畸变或细胞死亡。这种作用的80％ 是OH.所致。
h
15
4、儿茶酚胺自氧化增加
在缺氧的应激刺激下，交感－肾上腺 髓质系统分泌大量儿茶酚胺，后者在自氧 化生成肾上腺素红的过程中产生 。
h
16
（四）自由基引起缺血-再注 损伤的机制
自由基
清除 引发连锁反应（死亡）
h
17
1、膜脂质过氧化增强
（1）破坏膜的正常结构：降低膜的流动性，使 膜受体、膜蛋白酶、离子通道和膜转运功能障 碍，从而导致膜的通透性增加，酶活性降低等。 LH+OH. L.+H2O 产生的中间代谢产物（如丙二醛）互相交联
O2
再
灌
黄嘌呤+H2O2 +
注
O2 尿酸+H2O2 +
黄嘌呤氧化酶源氧自由基的生成
h
12
2、中性粒细胞聚集及激活
中性粒细胞被激活时，氧耗量显著增加，所产 生的氧自由基也显著增加，称为呼吸爆发。内皮 细胞释放的氧自由基作用于细胞膜后，产生一些 具有化学趋化作用的代谢产物，例如白三烯 （LT），使局部白细胞增多，粘附后的中性粒细 胞也变成了氧自由基的另一个重要来源。
h
6
第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制
自由基的作用 钙超载的作用 白细胞的作用
h
7
一、自由基的作用
（一）自由基的概念和分类 在外层电子轨道上含有单个不配对电
子的原子、原子团和分子的总称。表示 方法：分子式后上方加一个点如：R·。
h
8
常见的氧自由基及活性氧
名称 超氧化物阴离子 羟自由基
过氧化氢 单线态氧
h
24
二、钙超载的作用
细胞内钙超载的机制 钙超载导致再灌注损伤的机制
h
25
Ca2+的自稳态调节（Ca2+进出细胞的机制）
1、Ca2+进入胞液的途径
１）质膜钙通道
质 膜 钙 通 道 有 电 压 依 赖 性 Ca2+ 通 道 性 （voltage operated calcium channel,VOC), 其通 道的开启和关闭受膜电位控制，另一类为受体操 纵性Ca2+通道(receptor operated calcium channel, ROC)： 又 称配体门 控 Ca2+通道（ligand gated calcium channel)。
h
18
（2）促进自由基及其他生物活 性物质的生成
膜脂质过氧化
激活磷脂酶C、D
分解膜磷脂，催化花生四烯酸代谢反应 形成前列腺素、TXA2、LT等生物活性物质
h
19
（3）改变血管的正常功能
➢ OH.可促进白细胞黏附到血管壁，生成趋化因子 和白细胞 激活因子
➢ 可灭活一氧化氮，影响血管舒缩反应 ➢ 自由基 可促进组织因子的生成和释放，加重DIC
h
20
（4）减少ATP生成
线粒体膜脂质过氧化线ATP生成减少，细胞 能量代谢障碍加重。
h
21
2、蛋白质功能抑制
（1）直接抑制： ➢ 自由基可使蛋白质分子中（酶）半胱氨酸的－SH
（巯 基）被氧化为二硫键。 ➢ 氨基酸残基氧化，胞质及膜蛋白和某些酶交联形成
二聚体或更大的聚合物。如膜离子通道蛋白的抑制； 肌纤维蛋白的损伤；肌浆网钙转运蛋白的损伤等。
易于分解再产生自由基，腐化脂肪，破坏 DNA，可与蛋白质交联使
之形成变性交聚物。
h
9
（二）自由基的代谢
生理情况下，98％氧接受4个电子还原成 水，同时释放能量，仅有1～2％的氧经单电 子还原成自由基。
h
10
（三）缺血/再灌注导致自由基生成增多的机制
1、黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多
Ca2+进入细胞内激活Ca2+依赖性蛋白水解酶，
Байду номын сангаас
使黄嘌呤脱氢酶（XD）大量转变为XO；黄嘌呤
氧化酶再催化次黄嘌呤并进而转变为尿酸的两步
反应中，都同时以分子氧为电子接受体，从而产
生大量的 和H2O2。
h
11
ATP合成↓→钙泵活性↓→细胞内Ca2+↑→Ca2+依赖性蛋白水解酶激活
缺 血
↓ ADP
↓
黄嘌呤脱氢酶(XD)
黄嘌呤氧化酶（XO）
AMP→腺嘌呤核苷→次黄嘌呤核苷→次黄嘌呤
第十二章 缺血-再灌注损伤
（ischemia-reperfusion injury）
h
1
缺血
再灌注
细胞损伤
O2 （缺血性损伤） 营养缺乏 能量
恢复（有利）
缺血性损伤 进一步加重
（ 不利）
代谢产物
带走代谢产物
（缺血－再灌注损伤）
h
2
概念
缺血后再灌注不但不能使组织、器 官功能恢复，反而加重组织、器官的功 能障碍和结构损伤，这种现象称为缺血 －再灌注损伤，简称再灌注损伤。
h
3
第一节 缺血-再灌注损伤的原因及条件
凡能引起组织器官缺血后恢复血液供应 的因素都可能成为再灌注损伤的原因。
h
4
一、常见原因
1. 组织器官缺血后恢复血液供应，如休克时微循环 的疏通、 断肢再植术和 器官移植等。
2.某些新的医疗技术的应用，如冠脉搭桥术、经皮 腔内冠脉血管成形 术及溶栓疗法等。
3.体外循环条件下的心脏手术、心、肺、脑复苏等。