药物制剂研究开发现状与未来发展趋势

药物制剂研究开发现状与未来发展趋势

医药产业是国民经济中一个重要而且特殊的行业,涉及国民健康、社会稳定和经济发展,与人类健康息息相关, 是世界公认最有发展前景的高技术、高投入、高效益和高度竞争性的行业之一。经过三十多年特别是近十年来的改革开放,我国医药产业保持了快速发展,目前我国作为原料药生产和出口第一大国的地位已经确立,同时我国也已跃居世界第二大医药市场。可以说,中国目前已经是名副其实的制药大国。

但在持续发展的背后,我们也应该冷静地看到,当前我国医药产业还存在着十分严重的问题。众所周知,医药工业产业链包括药物中间体、原料药和制剂的研究和生产, 而制剂是最终的药品。我国原料药品种达 1400 多种,绝大多数都属于仿制药。表面上看,我国目前在中间体和原料药的生产方面具有较大的优势,但这显然与发达国家把环境保护问题突出的产业向第三世界转移的策略相关。同时,由于是仿制药,原料药本身的利润率极低或没有利润, 只有通过制剂产品来体现效益。而我国的制剂生产水平多数没有国际接轨,不能进入国际市场;由于没有知识产权, 低水平重复现象严重,竞争力很低。相反,发达国家从我国进口中间体和原料,制备成制剂后就成了高端药品,利用原研和品牌优势大量进入我国,抢占我国医药市场,对我国医药产业形成了强势冲击;而且发达国家目前在仿制制剂品种方面也准备或已经进入,因此我国的医药产业将面临前所未有的巨大挑战。可见制剂研发和生产水平在医药产业中具有举足轻重的地位。不管是当前还是长远,如何提升我国的制剂产业水平,全面提高我国制剂产品的质量,促进我国制剂工业的健康发展是一个非常严峻的问题。

近年来,国家在新药创制方面有较大的投入,也极大地推动了我国创新药物的研究和开发。相对而言,我国在提升制剂生产水平、提高制剂产品质量和创新制剂(新释药系统)的投入方面非常薄弱,这加剧了人们对我国制剂工业的长远有可持续发展的担忧。事实表明,中间体和原料药的生产大国,并不是制药强国,只有当我国在中间体、原料药和制剂的开发和生产的各个方面都具有国际水平和国际竞争力的时候,我国才可能真正从制药大国变成制药强国。

党的十八大报告指出,要推进经济结构战略性调整, 改善需求结构,优化产业结构,推动战略性新兴产业、先进制造业健康发展,加快传统产业转型升级;特别是要建设美丽中国,发展绿色产业,保持可持续发展,这为医药产业结构调整和转型升级,提高医药供给能力和国际竞争力,促进医药产业可持续健康发展进一步指明了前进方向。制剂工业更加环保并具有更高的附加值,非常符合我国医药产业未来发展的方向。

1新剂型与新释药技术在新药研发中的机遇

据美国医药研发机构统计,开发一个全新结构药物平均需要耗 10 亿美元以上,历时 10 年以上。而根据美国制药巨头的估计,实际上的资金和时间投入要远远高于这个数字。目前发现更安全、更有效的新化学实体已是非常困难,不仅成本高、周期长,且成功率小、风险大。据统计, 2009 年全球首次上市的新活性物质(NASs)只有 25个, 比 2008 年的 31 个产品减少 20%,也低于过去 9 年年均 29 个产品的平均值。相反,创新制剂的开发有很多优势, 因此世界大型制药公司纷纷将注意力转向对已有产品的新剂型开发上。很多已有的化学药和生物药由于溶解度低、稳定性差、毒性大、递送困难等缺点,在临床上未能发挥最佳疗效,价值没有被充分利用,因此可以通过药剂学手段,按照治疗目的制备适宜的药物递送系统,提高内在质量,增效减毒,满足临床治疗需求。众多开发新化学实体的药厂开始与拥有药物释放技术的公司密切合作,甚至通过并购以增加其产品竞争优势,以应对市场的变化与竞争。有人说,药物研发已经进入制剂创新时代,新型药物递送系统 ( drug delivery system,DDS) 成为新药研发的热点。 DDS 的研究在推动医药产业发展中的重要作用是显而易见的,其应用前景和发展

空间极为广阔。

与新分子实体(new molecular entities, NME)研发相比,新剂型的开发蕴藏着巨大的商业价值,更重要的是,新型DDS 不仅能够减少药品不良反应、增加适应证、改善药物疗效、增强用药安全性、提高患者用药的顺应性等,在其产品附加值上也更能形成核心竞争力以提高市场份额。新型 DDS 可以在相当大的程度上改善药物的理化性质和体内外行为,极大地提高药物的内在品质,延长 NME 的生命周期,重要的释药系统实际上不亚于产生一个新 NME。事实上,我国医药产业的发展需要长远战略和阶段性目标相结合的发展模式,NME 开发作为国家创新战略的重要支撑领域,必须予以高度重视和投入;DDS 创新作为现阶段性发展计划,能够更迅速地形成产业优势, 能够更快、更强地支撑我国医药行业的迅速发展,在短期内成为医药产业的重要推手,远期可成为 NME 的应用平台,形成我国制药企业参与国际市场角逐的核心竞争力。

新制剂和新释药系统的开发非常符合我国医药产业发展的需要,符合我国作为发展中国家的实际情况(投入少, 时间短,成功率高,附加值高,更环保,可延长生命周期等)。另外,新释药系统同样可以产生重大品种,具有重要的临床价值,市场需求很大。目前国内已有多个新释药系统(如脂质体、载药乳剂、口服缓控释制剂等)上市后年销售过10亿,对我国医药行业产生着越来越大的贡献。同时,国内目前已经或即将进入临床研究的创新释药系统也已不少,可望较快地服务于广大患者,产生较好的社会效益和经济效益。医药工业是一个整体,原料与制剂不能分开,否则出现“短板效应”。

我国作为发展中国家,相对而言投入是有限的。应该看到,发达国家一个制药巨头每年的投入可能超过我国一年投入的总和,但每年 NME 的产出也很少,而且日趋下降。就我国目前的投入水平和技术水平而言,我们每年产生具有国际公认水平的 NME 的数量不可能很多。另外,
一个 NME 从发现到开发,需要很长时间,从上市到市场做大也需要时间,中国这样的大国患者数量庞大,不可能专通过开发几个、几十个 NME 来解决所有的临床需求。另外, 我国医药产业的发展策略也应该是多元化的,创新药开发只是重要途径之一,事实上即使发达国家的大型制药企业中仿制药和新制剂也占有很大份额。我们知道,现有药物的功能并未被充分挖掘,而且很多老药存在这样那样的问题,这为老药新用提供了很好的机会,同时也是新剂型与新释药技术发展的良好机遇。因此,基于目前我国医药产业的发展现状,NME 研发适合作为我国医药产业发展的长远战略,而现阶段发展策略则应以 DDS 创新作为领头军。DDS 能够更迅速地形成战斗力、产业规模和竞争优势, 在短期内成为医药产业发展的催化剂和推动力,为我国医药产业的发展做出积极的贡献。

2国内外药物创新制剂研究开发现状的比较与分析

尽管传统中药历史悠久,但现代制药业却发源于西方。从 1943 年出现模压片以来,西方发达国家一直在探索制剂的创新,近年来创新释药系统更是发展迅猛。一般把 DDS 的开发分为三个时间段。1950-1980 年是 DDS 发展的重要时期,由于这个阶段产生的口服释控释系统和透皮给药系统等数量非常大,原研品种加上仿制和改进品种等超过 1 000 个,市场非常成功,目前口服释控释系统和透皮给药系统仍然在 DDS 产品中占有最大份额。1980-2010 年进入 DDS 发展的第二个时期,主要品种包括注射用控释制剂(包括微球和植入剂)、蛋白多肽的给药系统(包括聚乙二醇等)、基于纳米技术开发的 DDS,基于生物技术的 DDS 等。由于难度加大,创新性提高,第二代DDS 的数量要少很多。但注射用控释制剂也有 10 多个,而包括脂质体等在内的纳米制剂也已上市 50 多个,而且正在开发中的产品(包括正在进行临床研究产品)数量很大。2010 以后进入 DDS 开发的第三个阶段,主要品种包括靶向给药系统、自调式等智能给药系统、基于新型纳米技术和新型生物技术的 DDS,以及难溶性药物新型给药系统等,大量相关产品正在开发中。需要说明的是,发达国家大型制药企业都积极参与到了上