移植物抗宿主病(GVHD)新药开发攻略

移植物抗宿主病（GVHD）新药开发攻略
移植物抗宿主病（G V H D）是造血干细胞移植（H C T）后一种严重的并发症，有10%-50%的H C T患者因受体受到供体免疫系统攻击而产生免疫反应，导致炎症形成、组织损伤和器官衰竭。

急性和慢性G V H D发病期的变化
按进行H C T术后100天发病为界，短于100天发病的为急性G V H D，晚于100天发病的为慢性G V H D。

急性G V H D主要以T h1型细胞因子为主，包括I L-1β、I L-6和I F N-γ等，主要引起皮肤、胃肠道和肝脏损伤等不良反应。

而慢性G V H D发病除涉及主要以T h2和Th17型炎症因子外，巨噬细胞和B细胞也发挥了作用，巨噬细胞产生的转化生长因子β（T G F-β）的水平升高会损害T-r e g功能，使得炎症反应加剧。

同时,供体B细胞的稳态和耐受机制被扰乱使得记忆功能下降，被宿体抗原激活后B细胞快速扩增，引起除了皮肤、胃肠道、肝脏外，更多部位包括肺部和眼睛等感染。

I n c y t e两款J A K抑制剂的两种结局
J A K抑制剂在包括类风湿关节炎、斑秃、特应性皮炎等各类自身免疫疾病中都大放异彩，不过I n c y t e/诺华合作开发的J A K1/2抑制剂芦可替尼却走出了一条不一样的路。

继2011年和2014年被美国F D A批准用于骨髓纤维化、真性红细胞增多症后，又于2019年获批成为首个治疗类固醇难治的12岁及以上儿童及成人急性G V H D的J A K抑制剂。

从机制上看，J A K1/2对G V H D发病主要炎症因子I L-1β、I L-6和I F N-γ等信号传导起重要作用，因此J A K抑制剂也许可以是G V H D治疗的理想选择，芦可替尼的获批也印证了这一点。

在单臂R E A C H1试验中，49例可评价患者第28天的O R R达57%、C R达31%。

在R E A C H2研究中，与B A T治疗组相比，J a k a v i治疗组在第28天O R R显著提高（62% v s39%，p＜0.001），达到了研究的主要终点。

同时，芦可替尼也积极拓展慢性G V H D 的适应症，今年7月宣布单药对比B A T治疗组的I I I期试验R e a c h3达到主要终点。

有望将适应症继续扩大。

芦可替尼和I t a c i t i n i b在G V H D临床开发对比
目前芦可替尼在美国以外的商业权益归诺华获得，I n c y t e只拥有美国市场权益，但是2019年销售收入仍达16.85亿美元，占I n c y t e全球收入的78%。

虽然从产品线上看I n c y t e坐拥三个炙手可热的J A K抑制剂，但自从2019年放弃与礼来共同开发巴瑞替尼后，目前仅获得特许权使用费。

I n c y t e2015至2019年产品销售额占比
在努力扩展芦可替尼适应症的同时，I n c y t e也在努力摆脱押宝一个产品的局面，寄希望于J A K1抑制剂I t a c i t i n i b，但在一线治疗的关键I I I期G R A V I T A S-301研究中失败，与皮质类固醇单药剂相比，I t a c i t i n i b联合皮质类固醇一线治疗I I-I V类急性G V H D的28天总体缓解率未能达到显著性差异（66.4%v s74%），未达到试验假设的改善16%。

但根据事后分析发现，I t a c i t n i b组患者获得C R率显著高于安慰剂组，且因不耐受或不应答而中止试验的患者比率也更低。

目前I t a c i t i n i b还在继续开展一线治疗慢性G V H D的研究，和与钙调神经磷酸酶抑制剂联用作为G V H D预防性治疗的试验。

2018年12月信达从I n c y t e获得了包括I t a c i t n i b在内三款药物在中国内地及香港、澳门和台湾地区的临床开发与商业化权利，目前在国内开展I/I I期临床试验。

治疗慢性G V H D的B细胞与T细胞通路
相对于急性G V H D，慢性G V H D的发病机制更为复杂，通常分为3个阶段：急性炎症，慢性炎症免疫力失调和异常组织修复持续导致纤维化。

目前开发的慢性G V H D 治疗药物集中在抑制第2阶段，包括抑制同种异体反应性T细胞，恢复T r e g的功能，抑制B细胞或其信号通路等。

移植后受者体内B细胞持续缺乏期，此时正常B细胞的存活和增殖需要的B细胞活化因子（B c e l l a c t i v a t i n g f a c t o r，B A F F）水平会持续升高，直至B细胞恢复正常，但发生c G V H D患者在移植后B A F F水平持续升高但B细胞水平升高，使得B细胞在体内达到超活化状态。

除了B A F F，B细胞的抗原特异性B细胞受体（B C R）被抗原活化后，B细胞接头B L N K和脾酪氨酸激酶（S Y K）的磷酸化随之增加，共同激活
N F-κB和E R K信号通路调控B细胞的异常扩增。

所以靶向这任一信号传导过程都认为可以抑制B细胞信号通路。

伊布替尼抑制B T K和T细胞受体相关的白细胞介素2诱导型激酶（I T K），基于一个单臂I I期试验S t u d y1129在2017年8月被F D A批准，成为唯一一个二线及以后的慢性G V H D治疗药物。

目前A c a l a b r u t i n i b也在进行慢性G V H D的临床试验。

伊布替尼抑制B细胞信号通路的相关机制
目前慢性G V H D领域另一个最有希望上市的新药则是抑制T细胞信号通路的K D025(b e l u m o s u d i l)。

K D025是一款口服选择性R h o相关卷曲螺旋蛋白激酶2（R O C K2）抑制剂，主要是通过抑制S T A T3，I R F4和R O Rγt的信号传导，而降低T细胞因子I L-21和I L-17的释放，同时还通过增加S T A T5活性以增加F o x p3 + T r e g 细胞的表达，使得效应T细胞数量减少而T调节细胞水平重建。

虽然T细胞介导的炎症是a G V H D的主要特征，但纤维化往往是慢性G V H D的最终结果，R O C K激酶系统作为纤维化的常见最终途径至关重要。

伊布替尼和K D025对慢性G V H D的有效性对比
与伊布替尼试验结果相比，K D025的I I期试验纳入了包括既往接受过更多线治疗，且年龄更广的人群，包括30%接受过有伊布替尼和/或r u x o l i t i n i b的受试者，应答率仍高于伊布替尼,目前正在通过实时肿瘤审评(R T O R) P i l o t P r o g r a m进行滚动式递交N D A。

目前K D025还在进行系统性硬化症的I I期试验。

烨辉医药获得K D025的中国区开发权，目前处于I N D阶段。

挖掘G V H D细分人群
目前虽然有不少药物在G V H D治疗领域获得进展，但由于病因复发和通常难以在发病初期予以有效干预，目前不少已上市的免疫相关药物也在探索G V H D相对细分人群。

胃肠道是G V H D患者最常见的受累器官，武田制药的V e d o l i z u m a b通过结合整合素α4β7来调控淋巴细胞向肠道的迁移，进而能表现出肠道特异性的抗炎效果。

亿帆医药的F-652是I L-22-F c融合蛋白，由于靶点的器官靶向性，目前都在用于伴有胃肠道反应的G V H D患者。

法国M a a T P h a r m a公司的M a a T013是一种集体供体的含有多种微生物物种的灌肠药物，目前正在开发口服药。

主要G V H D细分人群临床在研项目
对于儿童急性G V H D患者，仅有30%–50%对一线皮质类固醇治疗应答，二线治疗目前并没有最优推荐选择，E l s a L y s生物制药的i n o l i m o m a b目前用于S R-a G v H D 的开发，包括儿科患者。

靶向I L-2R的单抗药物，通过阻断I L-2与供体过度活跃T 细胞的表面以阻断其增殖。

如果发生了急性G V H D，那么发生慢性G V H D的风险也会增加，所以预防G V H D也是重要开发策略。

C S L开发的C S L964是α1－抗胰蛋白酶(A A T)，已经在丹麦上市用于α1－抗胰蛋白酶缺乏症，主要通过一种能够通过下调炎症和增加调节性T细胞与效应T细胞的比率来抑制G V H D。

目前正在开发两个适应症：预防和治疗类固醇治疗后复发的急性G V H D。

昂科免疫的C D24f c则是靶向免疫检查点，通过抑制S i g l e c-10从而下调N FκB的活性并抑制促炎细胞因子如T N F-α，I L-6和I L-1的表达。

O c u g e n公司则专攻眼科G V H D，眼部G V H D是常见的并发症，发生于40%的同种异体骨髓移植的患者中，会导致眼表和泪腺的损害，有发红，发炎和烧灼痛感觉，传统的滴眼液无法缓解，随着时间的流逝，视力受损会大大降低生活质量并限制日
常活动。

O C U300（溴莫尼定0.18%纳米乳膏剂）主要以两个方面的改进对o G V H D 患者起作用：一是无防腐剂配方可以预防角膜损坏；二是采用眼科纳米乳剂技术（O c u N a n o E™），以药物将在患者眼睛的表面停留更长的时间，并改善对靶组织的吸收，从而提高其有效性。

G V H D发病率随着H C T在多种血液疾病的运用而增加，在美国发病率约为1-9/10万人，仍属于罕见病的范畴，美国F D A孤儿药资格授予及相关鼓励优惠政策，使得更多新药愿意进入G V H D的细分人群进行开发。