糖皮质激素的常见副作用

关于强的松治疗ITP患者继发感染的 报道
• 强的松的剂量： 0.5-1mg/kg.d
• 在 98例长期应用糖皮质激素治疗的ITP患者 中有21例发生感染，其中肺部感染 12例， 泌尿系感染 9例。有证据的细菌感染16例； 细菌与真菌混合感染2例；另有3例患者有 呼吸系统症状及X光影象学改变，但无细菌 学检查证据。感染的发生时间集中发生在 用药后4周以后,疗程与感染程度呈正相关。
激素治疗ITP的继发感染情况
激素治疗ITP的继发感染情况
风湿“金律”(golden rule)
• 当一个患者出现多系统累及的临床表现， 应考虑到风湿病的可能；当一个已经确诊 了系统性风湿病 (包括SLE，通常意味着接 受了GC等免疫抑制治疗)的患者出现发热等 系统性表现，应首先排除感染。
对策
骨密度（BMD）能反映大约70％的骨强度。 骨X线片可反应脆性骨折。 2001年美国风湿病学会GIOP委员会建议，长期(即大于6个月) 接受GCs治疗之初，应测量腰椎和(或)髋部 BMD，治疗期应每 6个月重复测量BMD。 2005年中华医学会制定的 GIOP诊治指南建议其诊断参照世界 卫生组织(WHO)原发性骨质疏松症诊断标准：即骨密度值低于 同性别、同种族健康成人骨峰值不足1个标准差为正常；降低 1～2．5个标准差之间为骨量减少；降低程度等于和大于2．5
骨坏死最常见的部位
• 国内学者报道：骨坏死最多可达 l0处。持 重关节发病为非持重关节的6倍，其中股骨 头发病率最高、最严重。原因可能是：在 股骨头内上方为楔形区，恰好是下肢应力 集中通过压力骨小梁系统部位。
39例SARS患者股骨头坏死
• 激素与39例SARS患者股骨头缺血性坏死的关系： • 激素用量小于2 000 mg的患者 7例．发生股骨头
长效GC
• 地塞米松：抗炎作用是氢化可的松的25倍， 对垂体-肾上腺皮质系统抑制作用较强。
• 倍他米松
糖皮质激素的作用机制
• 代谢：糖、蛋白质、脂质、水电解质 • 抗炎作用 • 免疫抑制及抗过敏 • 血液及造血系统 • 中枢神经系统 • 心血管系统 • 消化系统 • 丘脑-垂体-肾上腺轴 • 眼睛
抗炎作用
• 急性炎症初期：增高血管的紧张性，减轻 充血，降低毛细血管的通透性，从而减轻 渗出，水肿；同时抑制白细胞浸润及吞噬 反应，减少各种炎性介质的释放，从而缓 解红、肿、热、痛等症状。
• 炎症后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的 增生，抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉 芽组织增生，防止粘连及瘢痕形成，减轻 后遗症。
骨质疏松的对策
• 其他药物：各国指南对其他治疗药物使用时机的 建议不同。
• 在美国：泼尼松(或相应剂量的GCs，下同)5 mg ／d，时间>3个月。
• 加拿大：泼尼松7．5mg／d，时间>3个月。英国： 泼尼松 5 mg／d，时间≥6个月。
• 日本建议如患者有下列任一情况，应采取其他治 疗措施：(1)有脆性骨折史或治疗期间出现骨折。 (2)BMD小于正常青年人均值的80％。(3)泼尼松 剂量≥5 mg／d。
中效GC
• 强的松：水钠滞留及排钾作用较小，对糖 代谢及抗炎作用显著增加。作用于严重感 染、严重过敏、及自身免疫疾病。
• 强的松龙：作用于严重细菌感染、ITP、粒 细胞减少症及自身免疫疾病，也作用于关 节炎、类风湿关节炎的局部注射。
• 甲泼尼松龙：抗炎和抗糖代谢是氢化可的 松的5倍，水盐代谢只有其一半。作用持久。 应用同泼尼松龙。
坏死2例． • 用量在2 000—4 000 mg的11例，发生坏死 4例， • 用量在4 000—6 000 mg的22例，发生坏死 l7例， • 用量>6000mg的 l8例，发生坏死 l6例。 • 股骨头坏死的发生率随激素用量的增加而增加。
对策
• 应用病情允许的最低 GC剂量和早期诊断是防治的重要环 节。
药理作用
药代动力学
• 绝大部分激素口服可吸收80-90%,而且不受 食物的干扰。
• 醋酸可的松肌肉注射，吸收缓慢，作用持 久。
• 危急情况可：氢化可的松、地塞米松等静 脉注射或滴注；但地塞米松半衰期较长， 要急用快停，一般不做首选。
药代动力学
• 可的松、强的松要在肝内氢化才具有生物 活性，故肝有严重功能损害时，应用强的 松龙（氢化强的松）或氢化可的松。
心血管系统
• 激素有增强血管平滑肌对儿茶酚胺类升压药物的 反应提高外周血竹的紧张度，并有加强心肌收缩 力以及滞钠排钾的作用，促使血压升高。
• GC<10 mg／d的剂量通常对血压影响不大。 • 使用时应详细询问病史，注意监测血压，如有高
血压发生，可遵医嘱给子高血压药物对症治疗。 • GC是加速动脉粥样硬化的独立危险因素，同时通
• 使用激素前应详细询问病史，有感染者同 时应用抗生素，有结核病灶者应有效控制 结核病变。
骨质疏松
• 骨质疏松，特别是脊椎骨－－腰背痛，压 缩性骨折。
• 抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合 成，促进胶原和骨基质的分解，促使钙自 尿中排出。
• 通常认为7．5 mg／d以上的 GC就可引起 可测量到的骨质疏松。
对代谢的影响3
• 脂质代谢：大剂量长期使用可增高血浆胆 固醇，激活四肢皮下的脂酶，促使皮下脂 肪分解，使重新分布，形成向心性肥胖。
• 糖皮质激素对对各种代谢的影响，主要是 通过影响敏感组织中的核酸代谢来实现。
• 激素可诱导合成某种mRNA，转录出一种抑 制细胞膜转运功能的蛋白质，从而抑制细 胞对能源物质的摄取，致细胞合成代谢受 抑制，分解代谢增强。
糖皮质激素(GC)用于自身免疫 性疾病的常见副作用
糖皮质激素的适应症
• 肾上腺皮质疾患：Addison病、急性肾上腺 皮质功能衰竭、先天性肾上腺皮质增生症 等的替代疗法。
• 非肾上腺皮质疾患：感染、休克、自身免 疫性疾病、脑水肿、肝疾患、眼科疾患、 皮肤病、恶性肿瘤、抗器官移植的排斥反 应等。
糖皮质激素的剂量
免疫抑制
• 对免疫系统的作用主要是作用于淋巴组织。 • 减少淋巴细胞数量（急性淋巴细胞性白血
病）；抑制成淋巴细胞DNA和蛋白质的合 成；干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和 增值；阻断敏感化T细胞所诱发的单核细胞 和巨噬细胞的募集（抑制皮肤迟发性过敏 反应）。
抗过敏反应
• 抑制肥大细胞脱颗粒而释放的组胺、5－羟 色胺、过敏慢反应物质、缓激肽。
个标准差为骨质疏松；骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准 同时伴有一处或多处骨折时为严重骨质疏松。
骨质疏松的对策
• 对策：应用病情允许的最低 GC剂量；鼓励 适当运动(应避免跌倒)，戒烟、酒；口服补 钙 1 500 mg／d，并补充维生素D(400 U／ d，或等效剂量)；补充二磷酸盐；必要时予 降钙素等治疗。
• 我国对此未作具体规定。
缺血性骨坏死
• 小剂量 GC到冲击治疗中均有发生，有报道 疗程短至6周就出现。
骨坏死的病因研究
• 目前认为：激素能使凝血及纤溶异常 、免疫 、炎 症及脂类代谢、内皮细胞功能障碍等多因素均激 发血管内凝血，细胞损害和个体基因差异等方面 引起骨坏死。
• Jones 通过检测不同原因骨坏死病人中9种凝血指 标的变化，发现有 82．2％的病人至少出现一项 指标异常，46．7％的出现了2种以上的指标异常， 其中PAI(纤溶酶原激活物抑制物)活性和抗心磷脂 抗体升高最常出现异常。
• 当治疗中出现髋关节区域或膝关节隐痛不适，需注意此可 能。
• 同时予减轻负重。 • 股骨头缺血性坏死较早期尚未出现不可逆转的塌陷之前 ，
通过抗凝 、改善骨内微循环，纠正高凝低纤溶状态，可 逆转、阻止或延缓股骨头坏死的过程。 • 低分子量肝素 (包括那曲肝素、依诺肝素等)作为抗凝药广 泛在临床上应用。 • 抗血小板聚集药物 • 理疗的干预治疗：主要包括高频振荡波、脉冲电磁场、高 压氧治疗。 • 必要时行髓腔减压术；晚期多需要全髋关节置换术。
感染或加重感染
• 朱燕彬等报道了不适当使用糖皮质激素而 诱发各种结核病变57例，认为某些结核性 变态反应性表现如发热 、多关节炎、结节 性红斑、皮下结节等酷似某些结缔组织病 的临床表现．因此而常被误诊。长期给予 糖皮质激素治疗，极易使原有静止结核病 变再活动以至播散，而且在糖皮质激素疗 程中诱发的结核病常缺乏明显的中毒症 状．常在全身播散或病情恶化时才获诊断， 因而更易延误病情 ，造成严重危害。
激素作用于自身免疫性疾 病的副作用
感染或加重感染
• 长期应用激素可使机体防御功能（抗炎、免疫及 抗过敏能力）减低，诱发感染或使体内潜在的病 灶扩散，还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。
• 据报道：强的松20 mg／d以上将使SLE并发感染 的相对危险度增加 1倍。
• 孙可淳等报道了应用糖皮质激素及细胞毒类药物 治疗300 例肾病患者的结果，继发感染90例中 85 例为医院感染．医院感染率高达 28 3％，远远高 于我国总的医院感染率，表明了这类患者是 医院 感染的高发人群。
对代谢的影响1
• 对糖代谢的影响：增加肝、肌糖原含量和 升高血糖。
• 1：促进糖原异生，特别是利用肌肉蛋白质 代谢中的一些氨基酸及其中间产物作为原 料合成糖原。部分激素可促进糖原异生的 多种酶起激活作用。
• 2：减慢葡萄糖氧化的过程。 • 3：减慢机体组织对葡萄糖的利用。
对代谢的影响2
• 蛋白质代谢：加速组织蛋白质分解代谢， 增高血清氨基酸和尿中氮的排泄，造成负 氮平衡；抑制蛋白质的合成。
• 地塞米松优点为长效，且无钠储留，但对 丘脑-垂体轴系的抑制最强。
• 。。。。。。
短效GC
• 可的松：作用于肾上腺皮质功能减退的替 代疗法，眼科局部治疗。
• 氢化可的松：作用强度为可的松的1.25倍， 既有糖皮质激素的作用，又有盐皮质激素 作用。 作用于急性肾上腺皮质功能减退危 象、严重过敏、哮喘持续状态、休克。
干结的胰腺分泌物。
丘脑-垂体-肾上腺轴
• 长期大剂量应用糖皮质激素，可反馈性抑 制下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子 （GRF）和垂体前叶促肾上腺皮质激素 （ACTH）的分泌，导致肾上腺的萎缩。
激素的生理分泌规律
• 人血浆中糖皮质激素的含量： • 从早晨2－4时开始增高； • 8－10时达到高峰； • 晚上12时许降至最低。
血液及造血系统
• 刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白 含量的增加。
• 大剂量可使血小板增加，提高纤维蛋白原 浓度，缩短凝血时间。
• 刺激骨髓中的中性粒细胞释放入血。 • 降低中性粒细胞游走、吞噬、消化及糖酵
解等 。
中枢神经
• 减少脑中Y－氨基丁酸浓度，提高中枢兴奋 性。
• 通过调节血糖、血液循环、电解质平衡等 调节脑细胞的代谢。
• 促进肝细胞多种RNA及某些酶蛋白的合成， 进而影响糖和脂肪的代谢。
对代谢的影响4
• 水和电解质代谢： • 对水平衡：有抑制醛固酮和抗利尿激素作
用，增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素 的作用，减少肾小管对水的重吸收，有利 尿作用。 • 引起低血钙：减少小肠对钙的吸收和抑制 肾小管对钙的重吸收。 • 保钠排钾，但长期大剂量应用才较明显。
骨质疏松的对策
• 钙剂和维生素D作为防治GIOP基本治疗药 物，在早期即应使用。
• 其不仅是必需的，亦是经济的。 • 预计接受GCs治疗不足3个月者，应持续补
充钙剂和维生素 D，如泼尼松剂量<15 mg ／d，单纯钙剂和维生素D制剂即可保持骨 量。
• GCs治疗超过 3个月者，应考虑同时采取其 他治疗措施。
过脂类代谢、影响血压间接影响动脉粥样硬化的 进程。
消化系统
• 刺激消化腺的分泌功能，促进胃酸和胃蛋白酶的 分泌，可提高食欲，促进消化。
• 抑制胃粘液分泌，削弱粘液层的保护作用，使胃 粘膜更易受到逆向弥散的氢离子的损害。
• 抑制胃粘膜细胞的更新。 • 可引起高淀粉酶血症、胰周脂肪坏死及胰腺细胞
的损伤等。 • 可使胰液分泌物的粘性增高，并在胰管系统形成
中枢Fra Baidu bibliotek经系统
• 减少脑中Y－氨基丁酸浓度，提高中枢兴奋性。 引起欣快、激动、失眠、精神失常、抑郁、癫痫 发作等。儿童应用大剂量激素时可引起惊厥。
• GC在40 mg／d以上增加诱发精神神经症状 的风 险，而80 mg／d以上其风险明显增加，且多出现 在治疗开始的1周之内；应与神经精神狼疮、合并 中枢感染、原发性或境遇性精神疾患相鉴别。