抗痛风药别嘌醇严重不良反应与基因检测

抗痛风药别嘌醇严重不良反应与基因检测

药学部王杰松

别嘌醇（allopurinol）是次黄嘌呤的异构体，是目前最为有效抑制尿酸合成的药物。别嘌醇在肝脏氧化成为有活性的别黄嘌呤，别嘌醇和别黄嘌呤可以抑制体内嘌呤代谢为尿酸过程中的关键酶黄嘌呤氧化酶，从而减少尿酸的生成。此外由于黄嘌呤氧化酶的抑制导致体内次黄嘌呤和黄嘌呤的堆积，当黄嘌呤不能转化为嘌呤核苷酸时，次黄嘌呤补救性地生成嘌呤核苷酸和单磷酸鸟苷酸，这些核苷酸反馈抑制嘌呤生物合成第一步反应中的限速酶--磷酸核糖氨基转移酶，减少嘌呤的体内生物合成，别嘌醇通过以上两种途径发挥临床治疗作用，用于尿酸过多性疾病，如痛风、尿酸过多和痛风性肾病等。别嘌醇在2小时内几乎全部代谢为活性代谢产物--别黄嘌呤，而后者的半衰期达18-30小时，所以别嘌醇的活性主要是其活性代谢产物介导的。

别嘌醇1966年被FDA批准用于痛风和尿酸性关节炎治疗，目前在美国和欧洲约有25%-30%的痛风病人接受别嘌醇的治疗。别嘌醇耐受性较好，不良反应发生率3%-5%，如皮肤系统反应、胃肠道反应、转氨酶升高等，其中以皮肤系统不良反应发生率最为严重，如Stevens-Johnson syndrome(SJS)和中毒性皮肤坏死症（TEN）等严重的皮肤超敏反应，发生率大约为0.1-0.4%。SJS/TEN是公认的最为严重的皮肤系统不良反应，

主要引起皮肤剥脱和粘膜的破坏，还会累积到器官系统。发生率低，死亡率高，SJS的死亡率约为1-5%，而TEN的死亡率则达到20-30%。由于这一严重皮肤不良反应，影响到医生对别嘌醇的用药决策和病人的依从性，也增加了临床使用的风险。

基因学和免疫学研究提示药物引起的皮肤超敏反应与人类白细胞抗原HLA有关，其中与别嘌醇的皮肤严重不良反应相关联的是HLA-B*58:01等位基因，HLA-B*58:01已被多种指南认定为是别嘌醇严重皮肤反应（SCARs）的最大危险因素和特异性基因标志物。HLA-B*58:01在不同种族间分布存在差异性，中国汉族人和泰国人该等位基因频度较高，达到8%左右，而白种人和日本人的基因频率仅为1%和0.5%。如果携带该基因，使用别嘌醇发生SJS /TEN的风险，根据人种不同，增加40-580倍。Hung SI 等在中国台湾汉族人中研究HLA-B*58:01与SJS /TEN等SCARs的相关性，发生SCARs的51名病人均为HLA-B*58:01基因携带者，而耐受别嘌醇的对照组135人中仅有20人（15%）具有该基因，随机汉族人群对照组93人仅有19人（20%）携带该基因，比值比（OR）值为580。一项针对香港汉族人随机临床试验表明，在使用别嘌醇后出现SCARs 的19人全部携带HLA-B*58:01基因，特异性为100%，而作为对照的耐受者30人仅有4人（13%）带有该基因，特异性为87%。Cao ZH等在2012年回顾分析在2008-2011间使用别嘌醇发生SCARs的中国汉族人30人，全部携带HLA-B*58:01，

而作为对照组的耐受人群63人仅有7人（11.11%）携带该基因，OR为580.07，中国汉族人MHC数据库该基因的携带者比例为13.99%，OR为471.09。Tai-Ming Ko等在台湾汉族人中用基因检测方法指导别嘌醇的合理使用，对具有别嘌醇用药指征患者在医师开具处方前进行外周血HLA-B*58:01筛查，非携带者使用别嘌醇，而携带者使用其他替代药物。共入组合格受试者2910名，经检测携带HLA-B*58:01者571人（19.6%），这些患者推荐使用替代药物治疗，而给不携带该基因的患者开具别嘌醇，以台湾国立卫生健康保险研究数据库中别嘌醇引起SCARs的发生率作为对照。结果全部患者中出现轻度、短暂性、无水泡皮疹97例（3%），没有患者因不良反应而入院治疗，HLA-B*58:01阴性患者使用别嘌醇2339人无1例发生SCARs。

通过循证医学证据分析，美国风湿病学院推荐在高风险人群中检测HLA-B*58:01，高风险人群包括中国汉族人和泰国人种，如果检测为阳性则不要开具别嘌醇而要使用其他替代药物。Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium 指南也强烈推荐别嘌醇禁用于HLA-B*58:01基因阳性病人。