北医李睿医考：用临床完全缓解取代病例完全缓解

结直肠癌是最常见的胃肠道恶性肿瘤。2014 年结直肠癌（CRC）的新发病例约136800。在美国，它已成为男性和女性的第二大死亡原因。

超过1/3 的新诊断患者为Ⅲ期（淋巴结阳性），Ⅱ～Ⅲ期的结直肠癌患者最主要的治疗方法是新辅助治疗，随后再行直肠根治性手术。术式常为经下腹部或经腹会阴直肠切除，然而术后多会引起大量的并发症，如长期的结肠造口术、大便失禁、泌尿生殖功能紊乱等。

新辅助放化疗后肿瘤完全消失已被临床和影像学进一步被肯定，也就是临床上的临床完全缓解（cCR）。2009 年巴西的Angelita Habr-Gama 博士首次提出新的肿瘤治疗理念——随访等待（watch and wait），意思是达到cCR 的患者需密切随访如体检、内镜和影像学检查。

来自美国约翰霍普金斯医院结直肠手术外科学系的ME 教授和Pozo 教授近期发表在World J Gastrointest Surg 杂志的一篇关于直肠癌治疗新策略（「随访等待」）的综述，作者对直肠癌现有的治疗方法和观望治疗方法的进展做了详尽的综述。

直肠癌的现有治疗方法

Ⅱ、Ⅲ期直肠癌的标准治疗方案包括新辅助放化疗及其后的根治性手术切除。经前下腹或经腹会阴直肠切除术是直肠肿瘤患者获得长期预后的基础。

此外，一些里程碑式的研究都证明了术前放化疗（CRT）的获益。据报道，局部区域治疗的失败率< 10% 。因此，新辅助CRT + 根治性手术切除已经成为直肠癌的标准治疗方案。此治疗后的长期随访结果显示，特定分期的 5 年生存率在63%～77.4%。

抛开新辅助+根治性手术取得的极好的抗肿瘤结果，现代的数据也都将直肠癌目前的处理范例向非手术治疗靠拢。多重的研究都显示在CRT 后的手术标本中未发现可疑的恶性细胞，也就是病理性完全缓解（pCR），大概有18.1%～26% 。

1. 直肠癌新辅助治疗及随访

淋巴结阳性或原发灶≥ T3 的肿瘤（Ⅱ期和Ⅲ期）的患者要优先予新辅助而非手术切除。直肠指检（DRE）联合影像学检查进一步确定TNM 分期，影像学检查主要包括超声内镜（ERUS）、核磁共振（MRI）和/或正电子放射断层造影术，因为分期决定了预后及后期的治疗。

ERUS 或MRI 对肿瘤侵犯深度的确诊率> 90% ，然而这些影像学对淋巴结（N）分期判断的准确率较低，大概只有60%～80%。淋巴结分期受限于目前直肠癌分期中可使用的影像学检查的缺点。大概有25% 不能确定恶性淋巴结，因为它们的大小通常< 3 mm ，常规认为淋巴结超过 1 cm 才确定为转移阳性。换言之，我们目前的影像学诊断常低估了N 分期。

此外，患者行CRT 后肿瘤对治疗的反应也许和淋巴结状态并不相关。以前的研究显示16.3%～28% cCR 患者可能藏有阳性淋巴结，其发生率和原先的T 分期相关。

2. CRT 后的反应情况

CRT 后的反应情况主要分为：cCR、pCR 。pCR 定义为新辅助CRT 后的手术切除标本中无肿瘤细胞，15%～40% 新辅助化疗的患者可达到pCR。

患者在CRT 后达到肿瘤完全反应将分别改善无疾病生存（DFS）和远处转移率（89.5% 、7%～10.5%），而对新辅助治疗反应差的患者只有（65%、26%～31%）。多变量，如性别、年龄和肿瘤部位并非肿瘤反应的预测因子。然而，淋巴结状态与局部复发风险及后期的远处转移密切相关。

随访等待方案

pCR 主要取决于根之后的病理结果，它并非一个合适的指导临床决策的初始终点。为此，Habr-Gama 提出了一个新的终点：cCR，并进一步形成「随访等待」草案。

基于严格的监测方案，根据患者曾无肿瘤迹象（DRE、内镜、影像学）证据即被认定为反应者，若直肠指检发现直肠壁异常（包括肿块、溃疡或狭窄）即被认为肿瘤残余。内镜评估并非仅仅进一步确诊DRE 而是发现DRE 可能遗漏的溃疡或黏膜异常。

在直肠镜检查中获得的标本对于验证cCR 很有帮助。MRI 可评估直肠壁的信号强度，另外，还可发现直肠系膜恶性淋巴结（图 1 和图2）。最终，新辅助CRT 前后获得的癌胚抗原（CEA）也很重要，CRT 后长期的CEA 水平异常将提示对新辅助治疗不完全反应和/或远处转移灶。

图1 临床不完全缓解。新辅助放化疗前行可弯曲结肠镜检查（1A），MRI（1B，白色箭头）评估直肠癌。新辅助放化疗后7 wk 评估，肿瘤缩小；然而，可弯曲结肠镜仍可见肿块（1C），MRI（1D, 白色箭头：肿瘤）

图2. cCR。新辅助放化疗前行可弯曲结肠镜检查（1A）和MRI（1B, 白色箭头：肿瘤）评估直肠癌。新辅助放化疗结束后7 wk 评估，可弯曲结肠镜下未见肿块（1C），MRI（1D, 白色箭头：肿瘤）

淋巴结状态是直肠癌的最重要预后因子。因此，直肠癌非手术治疗的挑战是确定目前的影像学检查是否足够评估这些患者的淋巴结状态。与传统的手术方案相比，非手术治疗的结果也就差了点，这是「随访等待」草案的不确定基础及主要诟病。

1. 巴西首次提出「随访等待」策略

Habr-Gama 提出的当前方案包括放疗（54 Gy）联合化疗（5-氟尿嘧啶和亚叶酸），为期9 周（wk）的新辅助放疗后再予 3 周期化疗。在第10 wk，患者需行第一次DRE 评估，可曲性结肠镜检查及cCR 影像学检查。

随后患者将参与密切的监测程序：第一年每1～2 月行DRE、CEA 和内镜评估，第二年每3 各月 1 次，3 年及以后每 6 个月 1 次。如果第一次的影像学评估为cCR，则后续的影像学检查每 6 个月一次（表1）。

表1. 观望的监测策略（源于Habr-Gama 等）

DRE：直肠指检；CEA：癌胚抗原；MRI：核磁共振成像；cCR：临床完全缓解

Habr-Gama 对70 例患者进行了前瞻性研究，其中1 例死于化疗导致的心脏并发症。在首次评估中有68% 的患者达到cCR。随访12 月后56% 的患者仍保持cCR。那些在初次评估就获得cCR 的患者，3 年的总生存率为90%，DFS 为72%。

2. 荷兰、美国、英国对「随访等待」策略的临床研究

另外，荷兰的一项前瞻性研究共纳入192 例接受过CRT 治疗的局部进展期直肠癌患者。21 例达到cCR 并随访了25 ± 19 月。对照组中的20 例在放化疗后再行根治术后达到了pCR ，其中有 1 例在密切随访（观望）的第22 个月发现肠黏膜腔内小的局部复发灶，淋巴结未见复发。剩下的20 例既无局部复发也无远处转移。对照组和观望组的总生存率和DFS 无统计学意义。

还有来自美国和英国的两项回顾性研究与之前提到的前瞻性研究结果一致。常规的新辅助放化疗加根治术与观望草案相比，对获得cCR 患者的DFS 和总生存率无明显差异（表2）。