生物技术的免疫原性和免疫毒性
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—靶基因表达
抗体产生对药效相关指标的影响
4 HCT EPO 中和活性(1:2)
3
2
1
0 正常组
模型对照组
鼠400ug/kg
200ug/kg 人
400ug/kg 人
800ug/kg 人
图 注射表达EPO基因裸质粒8周后贫血大鼠HCT、EPO水平及中和活性的检测
抗体产生对药代的影响
• 临床上连续应用重组水蛭素5ｄ以上可使74%的患者产 生抗水蛭素抗体（AHAb）。
抗感染或抗肿瘤发生（整体，必要时）
注：GPMT与人一致性约70%，LLNA约72%
额外的免疫毒性试验方法
• 免疫表型检测 常用流式细胞仪检测，检测表达水平和比例
Surface sIg+ Thy 1.2+ or CD3+ CD4+CD8CD8+CD4CD8+CD4+
marker PanB cells Pan T cells、 T Helper/delayed-type hypersensitivity cells T Suppressor-cytotoxic cells Immature T cells
抗体中和活性检测
• 常用依赖细胞株 • 抗病毒致细胞病变（CPE） • 克隆细胞株 • 靶基因检测等。 • 游离或与抗体结合的受试品对中和活检测
的干扰（偶联抗体的琼脂糖凝胶珠吸附）
抗体中和活性的检测
—CPE法
图 猴经口免疫HIV-BPV 假病毒后血清对 HIV-1 HN 024的中和活性
抗体中和活性检测方法
抗体产生对毒性反应的影响
指标 指标
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
对照组
WBC（x10 9) Ab titer ED50(IU/ml)
**源自文库**
*
*
**
10ug/kg
30ug/kg
组别
90ug/kg
74
72
70 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
对照组
WBC（x10 9) Ab titer ED50(IU/ml)
• 放射免疫沉淀法（RIP） 液相法，中等或高通量水平
• 表面等离子体共振 液相法，不需结合物（酶标记抗体），能检测到 不同亲和力的抗体和各亚型抗体
• 电化学发光法 液相法，可检测各种抗体亚型
抗体检测方法考察
• 方法学考察
—灵敏度：500-1000ng/ml，低滴度抗体检出 —受试物干扰：如有文献报道，如血清中受试物 浓度大于0.15µg/ml，则难以检测到抗受试物抗体。 一般从1：10开始稀释或对样品进行处理。长效? —精确度：利用阳性对照品重复测量 —阴性对照血清一般需从15只动物或50人中抽取
• 非特异机制 —如rhTNK-tPA引起肝细胞剂量依赖性的脂肪变 性。
免疫原性研究内容
• 免疫原性(immunogenicity)
指诱导宿主产生免疫应答的能力，具有这种能力的物质称 为免疫原(immunogen）。产生特异性抗体或致敏淋巴细 胞能力。
• 影响因素
分子大小，10 000，5 000～10 000，1000 ～5000 分子结构，蛋白质＞多糖＞核酸＞类脂 宿主因素、免疫方式
Containing Biotechnology-derived Proteins as Active Substance: Nonclinical and Clinical Issues
• ICH. preclinical safety evaluation of biotechnology-derived
免疫功能检测
—分泌IFNγ细胞
图 猴经口免疫HIV-BPV 假病毒后外周血p24特异性的分泌IFN－γ的淋巴细胞数量
免疫细胞表型检测
—CD22阳性比例
CD22阳性细胞比例（%）
16 14 12 10
8 6 4 2 0
Control
25mg/kg
12周 恢复期4周
75mg/kg
225mg/kg
图 食蟹猴静脉注射SM03嵌合抗体后CD22标记阳性细胞率的变化
抗体检测方法
• ELISA-桥法 包被药物，用标记的药物检测。
• ELISA-直接法 包被药物，用标记抗体检测。
（缺点：包被时可能会掩盖或改变药物的表位， 仅检测单一亚型，有种属特异性，多次洗涤时丢 失低亲和力抗体，参考品与样本之间试剂可能不 同）
抗体检测方法
• 间接法 包被单抗或生物素，再加药物。
免疫毒性靶器官的分析线索
• 靶分子在免疫器官或组织的分布 • 受试品或其代谢产物的分布 • 相关指标的变化
—常规免疫指标、细胞因子变化等。
免疫毒性机制推测
• 受体或药靶直接引起的毒性反应（on-target) —如干扰素引起骨髓抑制
• 受体或药靶介导的间接毒性反应 —如rhIL-12能诱导干扰素的分泌
额外的免疫毒性试验方法
• 免疫功能检测
Macrophage/Neutrophil NK TDAR CTL
荧光标记的胶珠观察 phagocytosis等 反映天然免疫功能
SRBC or 钥孔血蓝蛋白 (KLH），用ELISA等 51Cr释放法，ELISPOT法
Cytokines
ELISA法及胞内细胞因子检 测
• 建立免疫分析方法，供临床试验应用
免疫原性研究内容
• 抗体检测方法学验证 • 免疫反应检测
抗体滴度、抗体的出现时间、出现抗体的动物数、 剂量关系、抗体滴度的动态变化、抗体的中和活 性、。 • 抗体与药代/药效和安全关系的评价 同期的药效/药代（毒代）/毒性反应的变化、补体 激活与否、免疫复合物在肝肾的沉积、是否需要 终止给药、临床意义分析等
pharmaceuticals s6
• ICH. immunotoxicity studies for human pharmaceuticals s8 • FDA.Immunotoxicology Evaluation of Investigational New Drugs • 吕秋军等. 生物技术药物临床前安全性评价研究进展。中国新药杂
总结
• 生物技术药物免疫毒性评价 —重视，个体化原则，采用新方法
• 生物技术药物免疫原性评价 —强调规范，分析与毒性反应等关系
CD28激动剂TGN1412的Ⅰ期临床 试验事件
• 德国公司研制的抗CD28超级激动剂 TGN1412（人源化单抗）用于治疗白血病 等，在1期临床试验中，单次静脉注射1216h，6例均出现严重不良反应（多器官衰 竭）。
免疫复合物在肝肾的沉积
Ａ
Ｂ
Ａ：溶剂对照组猴肾组织
Ｂ：重组葡激酶大剂量组肾组织
图 猕猴iv重组葡激酶４周后肾组织的免疫组织化学染色
抗体检测结果描述
• 抗体滴度结果表示 数据呈非正态分布，取对数后达正态分布， 需用几何均数表示
• 抗体检测结果 抗体的出现时间、出现抗体的动物数、剂 量关系、抗体滴度的动态变化
• Ⅰ期临床试验方案的教训：仅10min间隔 • 免疫毒性的种属差异及免疫毒性评价和分
析的重要性（Toxicol in Vitr）。 • 猴并非一定是相关动物，动物记忆T细胞少。
主要参考文献
• EMEA. Guideline on Comparability of Medicinal Products
额外的免疫毒性试验方法
• 免疫功能检测
hypersensitivity 目前预测IV型变态反应
autoimmunity host resistance
Buehler试验、豚鼠最大化试验 （GPMT）、小鼠耳肿胀试验、小鼠局部 淋巴结试验(LLNA)
PLNA（报告抗原TNP-Ficoll、TNPOvalbumin）
(1) 常规免疫毒性检测结果提示免疫毒性，感染↑
(2) 受试品的结构，与已知免疫调节剂相似 (3) 药代动力学结果:原型药或代谢产物在免疫组织
蓄积 (4) 适应症:如用于抗HIV药物 (5) 药理作用：常对免疫系统有影响
常规的免疫毒性检测结果
—引流淋巴组织检查
Ａ
Ｂ
图 猴经口免疫HIV-BPV 假病毒后回肠粘膜下集合淋巴小结 Ａ：对照组，Ｂ：高剂量组
消除相 t1/2 （min） 分布容积(mL.kg-1 )
对照组
59±25
275±112
给药组
142±25
35±3
抗体产生对药代的影响
10
TPO ( ng / - )mL）
1
0.1
0.01
0
4
8
13
17
21
时间 (天 )
图 猴皮下连续注射rhTPO 2 g.kg-1.d-120 d后血清rhTPO浓度(实 测值和抗体滴度(, 血清稀释倍数的倒数）
• 但在规范及指导原则方面，缺乏共识，实验方法也不统一
免疫毒性研究内容一
• 常规的免疫毒性指标包括：
白细胞总数及其分类计数 球蛋白和白/球比值 补体水平 淋巴器官/组织的大体解剖 胸腺和脾脏的器官重量 免疫病理：胸腺、脾脏、引流淋巴组织
免疫毒性研究内容二
• 额外的免疫毒性试验（additional studies），如
常规的免疫毒性检测
—免疫抑制/增强
• 全血细胞变化、白细胞变化或淋巴细胞变化等。 • 免疫器官重量改变或组织学检查显示相关器官或
组织细胞密度变化 • 血清免疫球蛋白变化 • 用药组感染发生率升高 • 用药组肿瘤发生率增多(除遗传毒性、激素效应或
肝酶诱导外)
额外的免疫毒性试验内容
• 免疫功能检测 如T细胞依赖的抗体反应、NK细胞活性、 CTL活性、细胞因子表达、巨噬细胞/中性 粒细胞功能、皮肤超敏反应、宿主抵抗力 研究）
免疫细胞表型检测
—CD4/CD8比例
CD4/CD8比例
1.8 1.6 1.4 1.2
1 0.8 0.6 0.4 0.2
0 对照组
低剂量
中剂量
高剂量
图 猕猴iv 4周 LHRHA-PE38后外周血CD4/CD8比例
免疫毒性试验结果分析
• 统计学意义与生物学意义（尤其单一指标） • 变化程度 • 与剂量/暴露关系 • 与拟用临床剂量的关系 • 疗程关系 • 涉及动物种属数量和受影响的终点 • 可能继发于其他因素 (e.g., stress,） • 可能的细胞靶点和（或）作用机制 • 引起这些变化的剂量与产生其他毒性的剂量关系 • 可逆性
免疫原性研究意义
• 免疫原性影响重复给药毒性试验结果的分 析：中和药物活性、改变药物的清除、半 衰期和组织分布 （neutralize drug activity and alter drug clearance, plasma half-life, and tissue distribution）
CD28激动剂TGN1412的Ⅰ期临床 试验事件
• 研究发现注射受试品后很快导致前炎症因 子释放（细胞因子风暴），心肺功能衰竭。
• 猴长毒：CD4+ 和CD8+ T细胞一过性升高, 血清IL-2、IL-5、IL-6中度升高，但没有出 现细胞因子释放综合征。
CD28激动剂TGN1412的Ⅰ期临床 试验事件的教训
免疫毒性/免疫原性
• 免疫毒性 是指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或自 身免疫反应，可能与药理活性相关（如抗排斥药 物）或不相关（如部分抗肿瘤药物）。
• 免疫原性 指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋巴细胞 的性质。
研究意义
• 意义重大：如 免疫抑制，感染↑，肿瘤↑ 免疫增强，放大自身免疫反应或过敏反应。 免疫原性，是药物本身具有的性质，有免疫原性不一定导 致毒性，但可以影响对药物毒性、毒代或药效的客观评价。
***
***
***
10ug/kg
30ug/kg
组别
90ug/kg
图 食蟹猴sc 2周和4周PEG-IFN后白细胞计数、抗体滴度和血清中和活性
中和抗体产生对给药方案的意义
• 中和抗体影响了大多数动物的药理和（或） 毒性反应，则可以考虑终止给药。
• 中和抗体水平，在体外能中和安全剂量达 到的血药浓度的作用时，可以考虑终止给 药。需结合药动学资料。
• 免疫表型检测 依据免疫学理论和具体靶分子种类
额外的免疫毒性试验方案
• 增设卫星组、增加免疫学指标或改变给药方案等。 • 发育免疫毒性：在成年动物中发现免疫抑制作用后，
需要评价发育免疫毒性作用，如观察母代暴露于药 物后仔代的淋巴系统、血液系统、细胞因子等，两 种以上功能检测等。不仅是免疫抑制！ • 常规阶梯或分层或标准试验组合不一定合理，需个 体化
生物技术药物的免疫毒性和免疫原性 研究
Kaiyong LIU
华南农业大学
生物技术药物
• 生物技术药物 包括体内诊断、治疗与预防用途； 来源于细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞 蛋白质、多肽及其衍生物、核酸 如细胞因子、生长因子、融合蛋白、酶、激素、单抗、载 体等
• 特殊性 结构、生产工艺、保存条件、同源性、作用靶点明确等固 有的特点
抗体产生对药效相关指标的影响
4 HCT EPO 中和活性(1:2)
3
2
1
0 正常组
模型对照组
鼠400ug/kg
200ug/kg 人
400ug/kg 人
800ug/kg 人
图 注射表达EPO基因裸质粒8周后贫血大鼠HCT、EPO水平及中和活性的检测
抗体产生对药代的影响
• 临床上连续应用重组水蛭素5ｄ以上可使74%的患者产 生抗水蛭素抗体（AHAb）。
抗感染或抗肿瘤发生（整体，必要时）
注：GPMT与人一致性约70%，LLNA约72%
额外的免疫毒性试验方法
• 免疫表型检测 常用流式细胞仪检测，检测表达水平和比例
Surface sIg+ Thy 1.2+ or CD3+ CD4+CD8CD8+CD4CD8+CD4+
marker PanB cells Pan T cells、 T Helper/delayed-type hypersensitivity cells T Suppressor-cytotoxic cells Immature T cells
抗体中和活性检测
• 常用依赖细胞株 • 抗病毒致细胞病变（CPE） • 克隆细胞株 • 靶基因检测等。 • 游离或与抗体结合的受试品对中和活检测
的干扰（偶联抗体的琼脂糖凝胶珠吸附）
抗体中和活性的检测
—CPE法
图 猴经口免疫HIV-BPV 假病毒后血清对 HIV-1 HN 024的中和活性
抗体中和活性检测方法
抗体产生对毒性反应的影响
指标 指标
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
对照组
WBC（x10 9) Ab titer ED50(IU/ml)
**源自文库**
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10ug/kg
30ug/kg
组别
90ug/kg
74
72
70 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
对照组
WBC（x10 9) Ab titer ED50(IU/ml)
• 放射免疫沉淀法（RIP） 液相法，中等或高通量水平
• 表面等离子体共振 液相法，不需结合物（酶标记抗体），能检测到 不同亲和力的抗体和各亚型抗体
• 电化学发光法 液相法，可检测各种抗体亚型
抗体检测方法考察
• 方法学考察
—灵敏度：500-1000ng/ml，低滴度抗体检出 —受试物干扰：如有文献报道，如血清中受试物 浓度大于0.15µg/ml，则难以检测到抗受试物抗体。 一般从1：10开始稀释或对样品进行处理。长效? —精确度：利用阳性对照品重复测量 —阴性对照血清一般需从15只动物或50人中抽取
• 非特异机制 —如rhTNK-tPA引起肝细胞剂量依赖性的脂肪变 性。
免疫原性研究内容
• 免疫原性(immunogenicity)
指诱导宿主产生免疫应答的能力，具有这种能力的物质称 为免疫原(immunogen）。产生特异性抗体或致敏淋巴细 胞能力。
• 影响因素
分子大小，10 000，5 000～10 000，1000 ～5000 分子结构，蛋白质＞多糖＞核酸＞类脂 宿主因素、免疫方式
Containing Biotechnology-derived Proteins as Active Substance: Nonclinical and Clinical Issues
• ICH. preclinical safety evaluation of biotechnology-derived
免疫功能检测
—分泌IFNγ细胞
图 猴经口免疫HIV-BPV 假病毒后外周血p24特异性的分泌IFN－γ的淋巴细胞数量
免疫细胞表型检测
—CD22阳性比例
CD22阳性细胞比例（%）
16 14 12 10
8 6 4 2 0
Control
25mg/kg
12周 恢复期4周
75mg/kg
225mg/kg
图 食蟹猴静脉注射SM03嵌合抗体后CD22标记阳性细胞率的变化
抗体检测方法
• ELISA-桥法 包被药物，用标记的药物检测。
• ELISA-直接法 包被药物，用标记抗体检测。
（缺点：包被时可能会掩盖或改变药物的表位， 仅检测单一亚型，有种属特异性，多次洗涤时丢 失低亲和力抗体，参考品与样本之间试剂可能不 同）
抗体检测方法
• 间接法 包被单抗或生物素，再加药物。
免疫毒性靶器官的分析线索
• 靶分子在免疫器官或组织的分布 • 受试品或其代谢产物的分布 • 相关指标的变化
—常规免疫指标、细胞因子变化等。
免疫毒性机制推测
• 受体或药靶直接引起的毒性反应（on-target) —如干扰素引起骨髓抑制
• 受体或药靶介导的间接毒性反应 —如rhIL-12能诱导干扰素的分泌
额外的免疫毒性试验方法
• 免疫功能检测
Macrophage/Neutrophil NK TDAR CTL
荧光标记的胶珠观察 phagocytosis等 反映天然免疫功能
SRBC or 钥孔血蓝蛋白 (KLH），用ELISA等 51Cr释放法，ELISPOT法
Cytokines
ELISA法及胞内细胞因子检 测
• 建立免疫分析方法，供临床试验应用
免疫原性研究内容
• 抗体检测方法学验证 • 免疫反应检测
抗体滴度、抗体的出现时间、出现抗体的动物数、 剂量关系、抗体滴度的动态变化、抗体的中和活 性、。 • 抗体与药代/药效和安全关系的评价 同期的药效/药代（毒代）/毒性反应的变化、补体 激活与否、免疫复合物在肝肾的沉积、是否需要 终止给药、临床意义分析等
pharmaceuticals s6
• ICH. immunotoxicity studies for human pharmaceuticals s8 • FDA.Immunotoxicology Evaluation of Investigational New Drugs • 吕秋军等. 生物技术药物临床前安全性评价研究进展。中国新药杂
总结
• 生物技术药物免疫毒性评价 —重视，个体化原则，采用新方法
• 生物技术药物免疫原性评价 —强调规范，分析与毒性反应等关系
CD28激动剂TGN1412的Ⅰ期临床 试验事件
• 德国公司研制的抗CD28超级激动剂 TGN1412（人源化单抗）用于治疗白血病 等，在1期临床试验中，单次静脉注射1216h，6例均出现严重不良反应（多器官衰 竭）。
免疫复合物在肝肾的沉积
Ａ
Ｂ
Ａ：溶剂对照组猴肾组织
Ｂ：重组葡激酶大剂量组肾组织
图 猕猴iv重组葡激酶４周后肾组织的免疫组织化学染色
抗体检测结果描述
• 抗体滴度结果表示 数据呈非正态分布，取对数后达正态分布， 需用几何均数表示
• 抗体检测结果 抗体的出现时间、出现抗体的动物数、剂 量关系、抗体滴度的动态变化
• Ⅰ期临床试验方案的教训：仅10min间隔 • 免疫毒性的种属差异及免疫毒性评价和分
析的重要性（Toxicol in Vitr）。 • 猴并非一定是相关动物，动物记忆T细胞少。
主要参考文献
• EMEA. Guideline on Comparability of Medicinal Products
额外的免疫毒性试验方法
• 免疫功能检测
hypersensitivity 目前预测IV型变态反应
autoimmunity host resistance
Buehler试验、豚鼠最大化试验 （GPMT）、小鼠耳肿胀试验、小鼠局部 淋巴结试验(LLNA)
PLNA（报告抗原TNP-Ficoll、TNPOvalbumin）
(1) 常规免疫毒性检测结果提示免疫毒性，感染↑
(2) 受试品的结构，与已知免疫调节剂相似 (3) 药代动力学结果:原型药或代谢产物在免疫组织
蓄积 (4) 适应症:如用于抗HIV药物 (5) 药理作用：常对免疫系统有影响
常规的免疫毒性检测结果
—引流淋巴组织检查
Ａ
Ｂ
图 猴经口免疫HIV-BPV 假病毒后回肠粘膜下集合淋巴小结 Ａ：对照组，Ｂ：高剂量组
消除相 t1/2 （min） 分布容积(mL.kg-1 )
对照组
59±25
275±112
给药组
142±25
35±3
抗体产生对药代的影响
10
TPO ( ng / - )mL）
1
0.1
0.01
0
4
8
13
17
21
时间 (天 )
图 猴皮下连续注射rhTPO 2 g.kg-1.d-120 d后血清rhTPO浓度(实 测值和抗体滴度(, 血清稀释倍数的倒数）
• 但在规范及指导原则方面，缺乏共识，实验方法也不统一
免疫毒性研究内容一
• 常规的免疫毒性指标包括：
白细胞总数及其分类计数 球蛋白和白/球比值 补体水平 淋巴器官/组织的大体解剖 胸腺和脾脏的器官重量 免疫病理：胸腺、脾脏、引流淋巴组织
免疫毒性研究内容二
• 额外的免疫毒性试验（additional studies），如
常规的免疫毒性检测
—免疫抑制/增强
• 全血细胞变化、白细胞变化或淋巴细胞变化等。 • 免疫器官重量改变或组织学检查显示相关器官或
组织细胞密度变化 • 血清免疫球蛋白变化 • 用药组感染发生率升高 • 用药组肿瘤发生率增多(除遗传毒性、激素效应或
肝酶诱导外)
额外的免疫毒性试验内容
• 免疫功能检测 如T细胞依赖的抗体反应、NK细胞活性、 CTL活性、细胞因子表达、巨噬细胞/中性 粒细胞功能、皮肤超敏反应、宿主抵抗力 研究）
免疫细胞表型检测
—CD4/CD8比例
CD4/CD8比例
1.8 1.6 1.4 1.2
1 0.8 0.6 0.4 0.2
0 对照组
低剂量
中剂量
高剂量
图 猕猴iv 4周 LHRHA-PE38后外周血CD4/CD8比例
免疫毒性试验结果分析
• 统计学意义与生物学意义（尤其单一指标） • 变化程度 • 与剂量/暴露关系 • 与拟用临床剂量的关系 • 疗程关系 • 涉及动物种属数量和受影响的终点 • 可能继发于其他因素 (e.g., stress,） • 可能的细胞靶点和（或）作用机制 • 引起这些变化的剂量与产生其他毒性的剂量关系 • 可逆性
免疫原性研究意义
• 免疫原性影响重复给药毒性试验结果的分 析：中和药物活性、改变药物的清除、半 衰期和组织分布 （neutralize drug activity and alter drug clearance, plasma half-life, and tissue distribution）
CD28激动剂TGN1412的Ⅰ期临床 试验事件
• 研究发现注射受试品后很快导致前炎症因 子释放（细胞因子风暴），心肺功能衰竭。
• 猴长毒：CD4+ 和CD8+ T细胞一过性升高, 血清IL-2、IL-5、IL-6中度升高，但没有出 现细胞因子释放综合征。
CD28激动剂TGN1412的Ⅰ期临床 试验事件的教训
免疫毒性/免疫原性
• 免疫毒性 是指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或自 身免疫反应，可能与药理活性相关（如抗排斥药 物）或不相关（如部分抗肿瘤药物）。
• 免疫原性 指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋巴细胞 的性质。
研究意义
• 意义重大：如 免疫抑制，感染↑，肿瘤↑ 免疫增强，放大自身免疫反应或过敏反应。 免疫原性，是药物本身具有的性质，有免疫原性不一定导 致毒性，但可以影响对药物毒性、毒代或药效的客观评价。
***
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***
10ug/kg
30ug/kg
组别
90ug/kg
图 食蟹猴sc 2周和4周PEG-IFN后白细胞计数、抗体滴度和血清中和活性
中和抗体产生对给药方案的意义
• 中和抗体影响了大多数动物的药理和（或） 毒性反应，则可以考虑终止给药。
• 中和抗体水平，在体外能中和安全剂量达 到的血药浓度的作用时，可以考虑终止给 药。需结合药动学资料。
• 免疫表型检测 依据免疫学理论和具体靶分子种类
额外的免疫毒性试验方案
• 增设卫星组、增加免疫学指标或改变给药方案等。 • 发育免疫毒性：在成年动物中发现免疫抑制作用后，
需要评价发育免疫毒性作用，如观察母代暴露于药 物后仔代的淋巴系统、血液系统、细胞因子等，两 种以上功能检测等。不仅是免疫抑制！ • 常规阶梯或分层或标准试验组合不一定合理，需个 体化
生物技术药物的免疫毒性和免疫原性 研究
Kaiyong LIU
华南农业大学
生物技术药物
• 生物技术药物 包括体内诊断、治疗与预防用途； 来源于细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞 蛋白质、多肽及其衍生物、核酸 如细胞因子、生长因子、融合蛋白、酶、激素、单抗、载 体等
• 特殊性 结构、生产工艺、保存条件、同源性、作用靶点明确等固 有的特点