糖尿病治疗药物

口服抗糖尿病药物临床合理应用
摘 要 目的：揭示口服抗糖尿病药物研究进展，促进其在临床合理应用。方法：对近3年国内公开报道的有关2型糖尿病口服治疗的文献进行分析和总结。结果：临床选用口服抗糖尿病药物仍以二甲双胍作为大多数新确诊的糖尿病患者的首选药，再结合患者病情及身体健康状况，来选择应用磺脲类、#葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、非磺脲类促胰岛素分泌药（格列奈类），此5类药物基本适用2型糖尿病治疗需要，另有二肽基肽酶抑制剂类新药临床资料较少。结论：糖尿病患者应根据自身情况合理选药，必须按时、按量、坚持用药 ，并定期检查血糖，血酯，心肝肾功能，HbA1c等指标，以便即时调整用药品种和剂量，最大限度减少不良反，提高糖尿病患者生存质量。
关键词 口服抗糖尿病药物 合理应用
IDF报告指出从2010-2030年全世界糖尿病患者数量将从2.85亿增长至4.39亿，而葡萄糖耐量减低患者将从3.44亿增长至4.72亿[1]这表明到2030年,全世界将有9亿人罹患糖尿病或处于糖尿病高危状态,他们罹患心血管疾病的风险增高2-3倍.目前作为全球性流行病,糖尿病对健康,社会和经济造成了毁灭性影响。糖尿病是由各种不同的病因所导致的代谢性疾病，其特征是由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷引起的慢性高血糖状态，以及碳水化合物，脂肪和蛋白质代谢紊乱。其慢性并发症主要包括视网膜病变，肾脏病变和神经病变。糖尿病患者出现心脏病，周围动脉疾病和恼血管病等疾病风险增加。据卫生部调查显示，我国每年约增加120万糖尿病患者，其中约95%为2形糖尿病患者[2]。因口服抗糖尿病药方便，快捷，无痛苦，可持续长期应用等优点，临床应用非常广泛。目前，2型糖尿病的治疗常为多种口服降糖药联合应用，或者口服药与胰岛素及其类似物联合应用。联合应用既可弥补单独一种药物治疗的不足，又可增强各自的治疗效果，起着加和或协同作用。
临床常用口服抗糖尿病药主要包括6类，即双胍类、磺脲类、#葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、非磺脲类促胰岛素分泌药（格列奈类）和二肽基肽酶抑制剂。
1 双胍类
1.1 作用机制 该类药物中目前临床应用品种主要为二甲双胍普通剂型及缓释剂性。二甲双胍作为一线降糖药，其药理作用主要是通过肝细胞膜G蛋白恢复胰岛素对腺苷酸环化酶活性的抑制作用，以减少肝糖原异生及肝葡萄糖输出，促进肌细胞葡萄糖的无氧酵解，增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取，从而加强组织对胰岛素的敏感性[3]，而对正常人无降糖作用，安全性好，还有减轻体质量，降低血脂及缓解

高胰岛素血症的效果[4]。
1.2 治疗特点与临床应用 二甲双胍是肥胖型2型糖尿病的首选。而且，到目前为止，二甲双胍是唯一可降低2型糖尿病患者心血管并发症的降糖药，循证医学证据表明二甲双胍的这一作用可能独立于降糖作用之外[5]。国际糖尿病联盟，美国糖尿病学会及欧洲糖尿病研究学会对二甲双胍共识指出，2型糖尿病患者可将二甲双胍作为一线药物优先选用，且是唯一一种全程使用的降糖药。临床上与磺脲类，或#糖苷酶抑制剂合用，可减少胰岛素抵抗，增加降糖效果，且价格较为低廉，以成为临床上应用最广泛的降糖药。
1.3 不良反应 二甲双胍可增加乳酸在血中积聚，偶可致乳酸中毒，严重时可致命。这种反应多发生于合并有肾功能损害和（或）心力衰竭的糖尿病患者。胃肠道不良反应（如恶心、呕吐）较多见，一般不严重但有时可致患者不配合治疗。
2 磺脲类
2.1 作用机制 主要作用于胰腺B细胞膜上的磺脲受体，从而促进B细胞释放胰岛素，在高血糖时作用更明显。本类药临床应用较多的有格列本脲，格列吡嗪，格列齐特，格列喹酮，格列美脲。
2.2 治疗特点与临床应用 低血糖是磺脲类药的主要不良反应，而第三代磺脲类制剂格列美脲与受体结合后分离较快，较少引起低血糖，具有较强的胰腺外作用。有节约胰岛素，改善胰岛素抵抗的作用，是美国食品与药物管理局（FDA）批准的第一个可与胰岛素连用的磺脲类制剂，而且每日一次的给药方案大大提高了患者的依从性[6]。作为第二代磺脲类制剂的格列喹酮，为高活性亲胰岛B细胞制剂，其突出特点为大部分代谢产物经胆道系统从粪便中排出体外，是目前受肾功能影响最小的磺脲类口服降糖药，故可用于肾功能受损的糖尿病患者，也是2型糖尿病合并轻，中度肾功能不全患者的首选降糖药。格列齐特和格列吡嗪也是第二代磺脲类制剂，除降血糖作用外，格列吡嗪还有增强胰岛素作用，而格列齐特还可防止血管病变，改善视网膜病变和肾功能[7]。而格列本脲低血糖副作用较大，临床应用有下降趋势。
2.3 不良反应 主要是低血糖。磺脲类引发低血糖的频率与瑞格列奈相似，而较二甲双胍和格列酮类高。其重度低血糖发生率达9%~22%，而格列酮类为0~11%，二甲双胍仅为20~7%[8]。其次是增加体质量（2.5~5kg）。
3 #葡萄糖苷酶抑制剂
3.1 作用机制 本类药物代表品种阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇，其通过在肠道内竞争性抑制#葡萄糖苷酶，延缓肠腔内双糖，低聚糖以及多糖释放为葡萄糖，同时还可通过促进胰高糖素样多肽-1（GLP-1）及胆囊素收缩素（CCK）的释放，轻度抑制食

欲，最终降低餐后血糖，且不引起低血糖。它们在体内几乎不吸收，安全性高，对各型糖尿病患者均适用。
3.2 作用特点与临床应用 阿卡波糖是轻型，肥胖，老年肾功能不好，餐后高血糖的2型糖尿病患者的首选药，可单独应用，也可与磺脲类，双胍类合用，还可与胰岛素合用治疗血糖不稳定的1型糖尿病，可减少胰岛素用量，降低全天血糖波动[9]。有研究[10]显示，阿卡波糖可以改善糖代谢，抑制氧化应激，保护血管内皮细胞功能，对糖尿病血管并发症有一定的延缓和改善作用。伏格列波糖主要作用是抑制餐后血糖升高，还可预防糖尿病并发症。
3.3 不良反应：胃肠道不良反应较多见，。与其它口服药相比，降低HbA1c作用稍差。
4 胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类
4.1 作用机制 本类代表药物有罗格列酮和吡格列酮，是过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）特异性高亲和力配体，可提高骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖的吸收和降低肝糖的输出，提高细胞对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗状态，改善糖代谢而使血糖下降，减轻葡萄糖对胰岛B细胞的毒性作用[11]，通过减少甘油三酯和游离脂肪酸水平而减轻脂质对胰岛B细胞的毒性作用，促进细胞功能恢复，发挥对胰岛B细胞的直接保护作用。
4.2 作用特点与临床应用 研究表明，罗格列酮无论单用还是与磺脲类或双胍类联用都可持久控制血糖，改善胰岛素的敏感性，保护胰岛细胞功能。临床主要用于改善2型糖尿病胰岛素抵抗，对肥胖者效果显著[12]。吡格列酮和二甲双胍均能改善抵抗，但作用机制和作用部位不同，同时二甲双胍能减缓B细胞功能衰退，减轻吡格列酮增加体质量和水肿的副作用[13]，二者连用作用增强，且针对的是2型糖尿病的病理生理基础，而非刺激胰岛素分泌的传统方法，因而能长期控制血糖，改善胰岛素状态，并且能减少不良反[14]。另有研究显示，二甲双胍联合噻唑烷二酮类可减轻高胰岛素血症，同时在防治心血管疾病中发挥良好作用[15]。
4.3 不良反应 主要有贫血，水肿，体质量增加，升高LDL-ch，偶致肝损害，需监测肝功能。罗格列酮可升高甘油三酯，有致心肌梗死、心绞痛的可能。值得注意的是，噻唑烷二酮类诱发充血性心力衰竭的危险较其他口服抗糖尿病药物增高1.5~2倍，用药期间（特别是罗格列酮），若身体任何部位出现浮肿、体质量突然增加或呼吸短促、困难时应高度警惕。此外，与其它品种相比，发生上下肢骨折的频率增加约2%，特别是女性患者易出现腕，踝关节骨折[8，16]。
5 非磺脲类促胰岛素分泌药-格列奈类
5.1 作用机制 本类代表药物有瑞格列奈和那格列奈

，通过与胰腺B细胞膜上特异性受体结合，使胰腺B细胞去极化，从而促进胰岛素分泌。可使第一时相胰岛素分泌增加，但对第二时相影响不大，因此应用瑞格列奈治疗糖尿病可在不增加胰岛B细胞负荷的基础上发挥其降低血糖的作用[17]，但其作用的前提是必须有葡萄糖存在，故餐前服用即可刺激胰岛素快速释放，有效控制餐后高血糖，而在两餐之间并不刺激胰岛素释放，从而模拟生理性的胰岛素分泌应答，因此又称为餐时血糖调节剂。
5.2 作用特点与临床应用 瑞格列奈单用治疗经饮食控制，降低体质量及运动锻炼不能有效控制的2型糖尿病患者，也可与二甲双胍合用治疗单服二甲双胍疗效不佳的2型糖尿病患者，但不能替代二甲双胍。其代谢产物主要随胆汁排泄，适用于肾功能不全的2型糖尿病患者。
与磺脲类抗糖尿病药相比，该类药物起效更快，作用持续时间更短，既能降低空腹血糖，又能降低餐后血糖，且在控制餐后血糖方面优于磺脲类。其“进餐服药，不进餐不服药”的用药原则提供了给药灵活性，可适应不同患者的生活方式，改善患者依从性[18]。
5.3 不良反应 与磺脲类相似，瑞格列奈可引起低血糖反应和体质量增加。那格列奈降低HbA1c作用稍差。
6 二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4）
抑制DPP-4的活性，可以保护肠促胰岛素不被降解，刺激胰腺B细胞再生。代表品种有西他列汀（Sitagliptin phosphate）[19]
西他列汀作为一种新型口服抗糖尿病药，上市时间不长，其有效性和安全性还有待进一步观察，且其降低血糖和HbA1c的作用并不比二甲双胍或其它药优越。西他列汀单用时不易发生低血糖反应，但与磺脲类合用时仍可诱发此反应（当磺脲类剂量较时低血糖反应较少见）。故一般不推荐西他列汀为首选。
综上所述，结合我国国情，需接受口服抗糖尿病药治疗的患者可首选：（1）二甲双胍单用或联用格列吡嗪（或格列美脲）；（2）格列吡嗪（或格列美脲）单用或联用二甲双胍。因其价廉且疗效肯定。
目前，美国、欧盟国家医学界亦一致推荐二甲双胍作为大多数新确诊的糖尿病患者的首选药。若二甲双胍不能使血糖恢复正常，可考虑加用格列吡嗪或格列美脲；若患者有低血糖反应的可能，则考虑选用吡格列酮。
若患者有二甲双胍使用禁忌症或不能耐受者，可选用磺脲类或新型口服抗糖尿病药，尽管易引发低血糖，磺脲类仍宜优先选用；低血糖反应明显者，则可选用吡格列酮。若格列吡嗪、格列美脲或吡格列酮单用不能控制血糖、不能使HbA1c小于且等于7%，可考虑联合用药。
若患者血糖和HbA1c治疗前基础水平较高，开始治疗即应联合用药

，一般选用二甲双胍+磺脲类，也可选用二甲双胍+吡格列酮。
值得强调的是，2009年11月28日，在北京召开的亚洲预混胰岛素高峰论坛上，专家们指出，目前启用胰岛素治疗存在延迟，这种延迟不利于2型糖尿病的治疗。早在2008年美国糖尿病学会/欧洲糖尿病研究学会上，就已经将胰岛素治疗提到与磺脲类药物等同的地位，即生活方式干预+二甲双胍治疗，效果不理想时即可启用胰岛素治疗，有利于改善胰岛B细胞功能，防止其过早衰竭。