围绝经期激素补充治疗常用药物及临床应用

综㊀㊀述

围绝经期激素补充治疗常用药物及临床应用

续广娟综述,尚尔宁ә审校

(南京医科大学附属苏州医院药剂科,江苏苏州２１５０００)

㊀㊀[关键词]㊀激素补充治疗;㊀窗口期;㊀绝经期;㊀安全性;㊀综述

D O I:１０．３９６９/j．i s s n．１００９Ｇ５５１９．２０１９．０１．０２０中图法分类号:R７１１

文章编号:１００９Ｇ５５１９(２０１９)０１Ｇ００７３Ｇ０４文献标识码:A

㊀㊀绝经的本质是卵巢功能衰竭,女性随着激素分泌水平的下降,会出现多个系统的多种绝经相关症状[１],如高血压㊁冠心病㊁易怒㊁睡眠障碍㊁焦虑㊁抑郁㊁记忆力减退㊁性交疼痛㊁泌尿系统感染㊁骨质疏松㊁脂肪增加㊁潮热㊁出汗等.激素补充治疗(H R T)是缓解绝经期症状最有效的方法,能提高绝经期妇女的生活质量[２].应针对不同的个体提供H R T的个体化用药方案,使适龄妇女在低风险情况下获取自身最大的受益[３].本文旨在探讨H R T常用药物㊁不同给药方案及激素治疗的安全性,以期为绝经妇女用药提供参考.

１㊀H R T用药前评估及给药时间

㊀㊀与其他药物治疗相同,H R T存在其适应证㊁禁忌证和慎用情况,因而每一位绝经期妇女在开始激素治疗之前,应给予充分详细的问诊,以评估是否可以开始H R T.(１)初诊:开始H R T治疗前应仔细询问患者病史,包括患者年龄㊁疾病㊁有无疾病家族史㊁月经状况㊁绝经时间等.(２)常规及辅助检查:进行必要的检查,如血压㊁血常规㊁血脂㊁空腹血糖㊁肝功能㊁肾功能㊁盆腔㊁乳腺彩色多普勒超声㊁宫颈刮片等方面的检查[４].如果询问病史或常规检查发现妊娠或可疑妊娠㊁阴道出血㊁过去６个月内有血栓栓塞性疾病等情况,采用H R T则可能增加血栓栓塞风险.发现患者有严重的肝㊁肾功能障碍,或患有雌孕激素依赖性恶性肿瘤㊁脑膜瘤㊁血卟啉症㊁乳腺癌等疾病时,不可进行H R T[５].如果患者患有子宫肌瘤㊁子宫内膜增生㊁子宫内膜异位㊁糖尿病㊁高血压疾病,以及有乳腺增生或乳腺癌家族史等应慎用H R T,若开始H R T,则应采取比正常绝经妇女更为严密的治疗过程监测.㊀㊀H R T应尽可能在卵巢开始衰退导致激素缺乏并出现绝经症状的早期开始使用,此时为 窗口期 [６],一般为绝经１０年以内或年龄６０岁以内.目前已经确认,在绝经早期给予适合剂量的性激素可有效缓解绝经相关症状,预防老年慢性疾病的发生[７],同时,还可降低妇女认知功能下降或痴呆的风险,并在治疗中对神经系统㊁心血管系统和骨骼形成长期保护作用,使绝经妇女在治疗上获得最大的获益.２㊀H R T常用药物分类及给药途径

２．１㊀孕激素制剂㊀天然孕激素包括黄体酮㊁黄体酮胶囊(益玛欣)㊁黄体酮胶丸(安琪坦)和黄体酮针剂.人工合成孕激素包括地屈孕酮(达芙通)㊁甲羟孕酮(安宫黄体酮)㊁甲地孕酮㊁环丙孕酮㊁炔诺酮(妇康片)㊁左炔诺孕酮㊁去氧孕烯㊁孕二烯酮㊁曲美孕酮㊁屈螺酮㊁孕三烯酮(内美通)等,其中,地屈孕酮结构最接近天然孕激素.孕激素在保护子宫内膜的同时会增加患乳腺癌的风险[８Ｇ９],且天然孕激素比人工合成孕激素具有更高的乳腺安全性,因此建议临床上使用天然和接近天然的孕激素制剂.

２．２㊀雌激素制剂㊀天然雌激素包括戊酸雌二醇(补佳乐和雌二醇凝胶)㊁结合雌激素㊁１７β雌二醇㊁雌三醇(欧维婷).合成雌激素为尼尔雌醇.临床推荐使用天然雌激素制剂.

２．３㊀复方雌孕激素制剂㊀复方雌孕激素制剂包括序贯制剂和连续联合制剂２种.２．３．１㊀序贯制剂㊀复方雌孕激素序贯制剂的特点是在前半周期使用雌激素,在后半周期使用雌㊁孕２种激素.适用于绝经期有子宫的妇女,可调节月经周期,保护子宫内膜,防止子宫内膜癌变[１０Ｇ１１].常用药物包括芬吗通(雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装)和克龄蒙(戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装).芬吗通(雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装):２８片/盒,包含１４片砖红色片,每片含２m g雌二醇;１４片黄色片,每片含２m g雌二醇和１０m g地屈孕酮,先服用砖红色雌二醇片,再服用黄色复合片,每天１次,２８d结束１个疗程后,继续开始下一个疗程,不间断持续服药.在起初改善绝经相关症状时,应在最短的疗程内使用最低的药物剂量[１２].用药剂量可根据不同个体情况需要进行调整.克龄蒙(戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装):２１片/盒,包含１１片白色片,每片含２m g戊酸雌二醇;１０片浅橙红色片,每片含２m g戊酸雌二醇及１m g醋酸环丙孕酮.治疗时先服用１１片戊酸雌二醇片,后继续服用１０片复合片,治疗周期为２１d,之后中断７d,中断期间可发生撤药性出血.肖枝兰[１３]对９８例患者使用克龄蒙

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ә㊀通信作者,EＧm a i l:１１１５１３４０１８＠q q．c o m.

以改善其绝经期症状,患者使用克龄蒙后其总胆固醇及低密度脂蛋白水平降低,三酰甘油和高密度脂蛋白水平升高,对心血管系统具有良好的保护作用.２．３．２㊀连续联合制剂㊀安今益(雌二醇屈螺酮片):每片含１．０m g雌二醇(以雌二醇半水合物形式存在)

和２．０m g屈螺酮.每个包装包括２８d的治疗,治疗应连续进行,中间不要间隔.雌二醇屈螺酮片为连续联合激素替代制剂,可以避免周期和序贯疗法产生的撤药性出血.其中,屈螺酮能够有效抵抗雌激素诱导的子宫内膜增生,并具有较强的抗醛固酮作用[１４],在治疗绝经症状的同时可降低高血压妇女血压水平,改善心绞痛患者的冠状动脉血流储备,且乳腺安全性更高.

２．４㊀替勃龙㊀利维爱(替勃龙)主要成分为７Ｇ甲基异炔诺酮,口服给药后代谢为３种化合物,产生雌孕激素活性和较弱的雄激素活性,适用于绝经后不希望出现月经样出血的妇女,可用于睡眠障碍㊁性欲低下和绝经相关情绪的改善[１５].每次１片,每天１次,老年人不必调整剂量,应使用最小剂量持续最短时间,服用替勃龙治疗不应加用孕激素.

２．５㊀给药途径㊀药物选择以天然或接近天然的雌孕激素为主,给药途径包括口服给药㊁经皮涂抹㊁经阴道给药等,可根据患者自身意愿及绝经期症状部位特点等选择合适的给药方法.应多选择口服制剂,符合大多数人的用药习惯,患者依从性高.如绝经妇女伴有肝功能异常或患有肝脏㊁胆管疾病可选软膏制剂,经皮给药吸收,避免肝脏的首过效应,减少肝脏负荷[１６].若患者仅为改变泌尿生殖道症状㊁性交痛等可选用阴道给药.此外,经阴道给药也推荐用于因手术㊁盆腔放疗和化疗及其他治疗而引起阴道萎缩与狭窄的症状改善.

３㊀H R T的临床用药方案

３．１㊀绝经过渡期H R T㊀ 绝经过渡期 是指从绝经前的生育期走向绝经的一段过渡时期,其为开始出现月经紊乱症状,直到最后一次月经的一段时期.绝经过渡期激素水平呈波动性下降,排卵稀少,主要缺乏激素孕激素,此阶段可用孕激素周期撤退方法改善月经紊乱症状[１７].可给予地屈孕酮(达芙通)１０m g/d,或黄体酮胶囊(益玛欣)㊁胶丸(安琪坦)２００~３００m g/d,或甲羟孕酮(安宫黄体酮)６~１０m g/d,每个月经周期口服１０~１４d.另亦可给予黄体酮针２０~４０m g,每天１次,连续３~５d.

３．２㊀绝经期H R T㊀在H R T中加入孕激素是为了对抗雌激素诱导的子宫内膜增生,从而起到保护子宫内膜的作用[１８].对已经切除子宫的妇女进行H R T治疗时则不需要添加孕激素.对患有子宫内膜异位症的患者,无论子宫是否已经切除,均建议采用连续联合给药方式,并采用超低剂量雌激素.３．２．１㊀已切除子宫㊀对于已经切除子宫的绝经期妇女,无需考虑保护子宫内膜,可单纯给予雌激素进行H R T,例如连续口服戊酸雌二醇片(补佳乐),剂量为０．５~２．０m g/d.

３．２．２㊀未切除子宫㊀对于未切除子宫的绝经期妇女,应在补充雌激素的基础上,添加适量的孕激素保护子宫内膜,未切除子宫时的给药方案可分雌孕激素序贯合用和联合并用[１９].

㊀㊀序贯合用是模拟月经周期,在使用雌激素的基础上每月加用１０~１４d孕激素,适用于具有完整子宫,同时希望建立人工月经周期的妇女.按照服药过程中雌激素是否中断分为周期序贯和连续序贯.周期序贯需要在每个治疗周期停用雌激素２~７d,连续序贯需连续应用雌激素不中断.可选用雌激素单方制剂和孕激素单方制剂联合应用,其优点为调整给药剂量方便.司玉红[２０]对９０例进行H R T的围绝经期综合征妇女进行临床观察,治疗采用雌二醇和地屈孕酮序贯治疗方案,治疗５个月后,发现患者失眠㊁烦躁㊁潮热㊁出汗及性交痛等绝经症状得到显著改善.另外,也可用雌孕激素复方制剂,周期序贯可给予克龄蒙(戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装),先服用１１片白色片,后继续服用１０片浅橙红色片(复合片),治疗周期为２１d,之后中断７d,中断期间可发生撤药性出血.连续序贯可给予芬吗通(雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装),先服用１４片砖红色片(雌二醇２m g),再服用１４片黄色片(雌二醇２m g和地屈孕酮１０m g),应不间断地持续服药.

㊀㊀联合并用适用于保留子宫但不希望有月经样出血的妇女.每天服用雌㊁孕激素,连续用药不中断.可用雌激素单方制剂和孕激素单方制剂联合应用,雌激素可选用戊酸雌二醇,结合雌激素和雌二醇凝胶等,孕激素可选用地屈孕酮㊁黄体酮胶囊或胶丸.也可使用复方雌孕激素制剂如安今益(雌二醇屈螺酮片),治疗应连续进行,不中断.

㊀㊀此外,替勃龙(利维爱)代谢产生雌孕激素活性及弱雄激素样活性,应用替勃龙类似于连续联合并用,适用于子宫完整,不希望建立人工月经周期的妇女.王茜等[２１]对８０例应用利维爱进行H R T的绝经妇女进行疗效观察,结果表明,替勃龙低剂量㊁短期治疗对于缓解绝经期症状疗效显著,不良反应的发生率相对较低.

４㊀H R T治疗的安全性

㊀㊀姚嘉等[９]对９０例乳腺癌患者雌激素和孕激素受体表达水平与乳腺癌进行相关性分析,采用免疫组织化学法监测受体的表达水平,发现雌激素受体和孕激素受体在乳腺癌的发病机制中起重要作用.绝经期管理与H R T指南(２０１２版)指出,H R T治疗时间在５年内不增加患乳腺癌危险性或危险性较低,治疗时间长于５年时,乳腺癌的风险尚不能确定.H R T是否增加子宫颈癌和卵巢癌的发生率目前缺乏临床资

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