伏立康唑的PKPD研究张学会
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2、免疫低下儿童患者伏立康唑的生物利用度为66%，成人侵袭性真菌感染患者的生物利用度为 63 % 。
3、食物可降低伏立康唑生物利用度约22%。 4、
→75.2%
→84.1% →94.4%
无统计学 差异
伏立康唑的PK/PD研究
根据药物PK/PD制定治疗方案 抗真菌药物
真菌
免疫 感染
PK/PD理论是临床优化给药方案的重要依据。
一、食物对伏立康唑药动学影响的研究
开放、随机、双向、交叉临床试验 研究对象：12例健康男性受试者。 方法：口服伏立康唑200mg Q12h, 6d。服用时分别给予食物和2h内禁食，中间间隔7d脱洗期。
Plasma concentration-versus-time profiles of voriconazole
1979至2001年美国医院脓毒血症流行病学[1]
2001-2010年法国侵袭性真菌感染发病趋势[2]
| 侵袭性曲霉病在造血干细胞移植患者中发病率达17.5%，而死亡率高达87%。念珠菌在院内 血流感染的主要致病菌中排第4位，但死亡率高居第1位。
1.Martin GS, et al. NEJM 2003;348:1546-54. 2.Bitar, Lortholary, Strat ,et al. Emerg Infect Dis 2014;20:1149-55.
CFR(%) Aspergillus spp.
82.2
Candina spp. 75.4
200mg twice daily,intravenously
95.8
91.0
300mg twice daily,intravenously
98.3
95.6
100mg twice daily,orally 200mg twice daily,orally 300mg twice daily,orally
研究对象：55例侵袭性真菌感染患者。 p血液恶性肿瘤,中性粒细胞减少<0.5G/L（35）； p实体器官移植（3）、腹部手术（3）、慢性肝病（3）、慢性
肺病（2）、糖尿病（2）、人免疫缺陷病毒感染（2）、和开 放的膝盖骨折（1） p无基础疾病：4
小
结
1、肺移植患者伏立康唑的生物利用度显著的降低为45.9%，但术后随着胃肠功能的恢复，生物 利用度迅速上升，约7d达到最高水平82.9 % 肝移植患者的伏立康唑生物利用度较肺移植低。
静脉静滴脉注滴和注口和服口两服种两给种药给途药径途可径以可互以换互换 Ø口服吸收迅速而完全，给药后1-2小时达血药峰浓度；口服后绝对生物利用率达96% Ø静注7天后贯序口服给药，平均血浆谷浓度保持稳定
一项由42位健康男性志愿者参加的随机、双盲、平行、安慰剂对照研究。 .Purkins L et al. Antimicrobi Agents Chemothe. 2002;46:25
研究目的：评价伏立康唑在侵袭性真菌感染患者中群体药动学特征， 寻找影响伏立康唑PK/PD参数变化的因素，并对给药方案进行优化 。
研究方法：采用蒙特卡洛模拟法（Monte Cadosimulation, MCS）。 在患者人群中对6种给药 方案进行了10000次模拟 。
MCS对给药方案的优化
○100mg /q12h. i.v. △200mg /q12h. i.v. □300mg /q12h. i.v. ●100mg /q12h. p.o. ▲200mg /q12h. p.o. ■300mg /q12h. p.o.
人体
依据PK/PD的抗真菌药物分类
抗真菌药物
浓度依赖性
对致病菌的杀 菌作用取决于 峰浓度,有较 好的PAE 两性霉素B 棘白菌素类
主要参数 (AUIC) Cmax/MIC
时间依赖性
抗菌作用与同 细菌接触时间 密切,无PAE 或很短
氟胞嘧啶
主要参数 T>MIC AUC>MIC
介于浓度和时 间依赖间
呈时ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ依赖 ,PAE或 T1/2较长
三唑类
主要参数 T>MIC PAE,T1/2， AUIC
浓度 (mg/L)
两性霉素 B 40 Cmax/MIC
棘白菌素类 30
AUC/MIC
20 唑类
MIC
10 T>MIC
PAE
0 0.5
8
16
24
小时
Andes D. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:1179-1186.
Plasma concentration-versus-time profiles of voriconazole
45.9%
Population pharmacokinetic analysis.
82.9%
·
四、肝移植患者伏立康唑药动学研究
研究对象：15例肝移植患者。 给药方法：移植术后立即口服或鼻饲200mg bid。 采样时间：收集口服至少5剂（5-15剂，平均7剂）给药0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h的 血样 。
MCS对给药方案的优化
Table 4. CFR values for specific dosage regimens for treating specific microorganisms with a target f AUC24/MIC ≥25.
Dosage regimen 100mg twice daily,intravenously
该模型由外室EC（含700毫升肉汤培养基的玻璃烧 杯）和内室IC（含有10ml肉汤培养基的半透纤维 素膜）; 加热磁力搅拌器（37℃、2 rpm）、无药 培养基 。
Al-Saigh,Elefanti,Velegraki,et al.ACC.2012;10:5321-7.
不同剂量伏立康唑PK/PD参数PTA进行模拟
该体外模型 f AUC12/MIC=24.7 以往体内模型 f AUC24/MIC=25
相差约2倍，但无统计学差异。
1、可能是由于体内的实验性曲霉菌 模型存在中性粒细胞。
2、表明中性粒细胞可能增加唑类抗 真菌药的活性。
不同MIC的PK/PD目标值与毒性反应关系
侵袭性真菌感染患者伏立康给药方案优化
%T>MIC、AUC24h/MIC及Peak/MIC的关系。非线性回归分析表明，AUC/MIC是最佳的疗效评估指 标。
Andes D, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2003 Oct; 47(5):3165-9.
治疗有效率(%)
伏立康唑PK/PD参数与治疗目标
组织穿透性强
脑组织： 200%-300%
肺泡/上皮衬液： 平均1100%
可广泛渗透入机体组织，稳态浓度下的分布容积为4.6L/Kg.
1.Elter T et al. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28: 262-265. 2.Capitano B et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1878-1880
高脂早餐（脂肪含量约45克）、低脂早餐（脂肪含量约9克） 7:30 标准午餐 。13:00 高脂晚餐（脂肪含量约50-70克）、低脂晚餐（脂肪含量约9克）18:00、19:10
结论：与空腹相比较，食物可降低伏立康唑 生物利用度约22%。
二、CYP2C19基因型与伏立康唑药动学 静脉与口服400mg伏立康唑
Plasma concentration-versus-time profiles of voriconazole
15例肝移植患者的血 药浓度时间曲线
肝移植患者的平均血药 浓度
肝移植患者的药动学变化 总清除率、表观分布容积以及吸收滞后时间随着术后时间而下降，手术7ｄ后逐渐达稳定水平。
免疫低下儿童的生物利用度
Identification of factors influencing the pharmacokinetics of voriconazole and the optimization of dosage regimens based on Monte Carlo simulation in patients with invasive fungal infections
研究对象：免疫力低下的儿童。 中性粒细胞减少症或白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、骨髓及造血干细胞移植者 采样时间：静脉滴注与口服给药0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h的血样 。
免疫低下儿童的伏立康唑药动学参数
免疫低下儿童的伏立康唑药动学参数
成人侵袭性真菌感染患者伏立康唑药动学研究
儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南(2009) IDSA曲霉病治疗指南（2008） 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007) 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准(2007)
治疗侵袭性真 菌感染首选。
伏立康唑的药动学及生物利用度
玻璃体： 38%
房水： 53%
脑脊液： 22%-100%
专科药物交流——伏立康唑
江苏盛泽医院 张学会 2014.9.30
真菌感染不容忽视
WHO统计，能引起人类疾病的真菌约有270余种， 尤其是深部真菌，可侵袭心、肺、血液、胃肠等人 体各个器官和系统。真菌感染已成为临床感染学中 不可忽略的一部分。
眼睛
肺 肝 肾
腿
大脑 心脏 脾
血管
脚
侵袭性真菌感染威胁人类健康
Figure 3. Probability that a pharmacodynamic value f AUC24/MIC ≥25 is achieved at a specific MIC
PTA （Probability of target attainment）表示给药方案对特定MIC达到 AUIC≥25的概率，大于90%的给药方案是治疗的合理选择。
开放、随机、双向、交叉临床试验 研究对象：20例健康受试者。
不同CYP2C19基因型人群的药动学参数
三、肺移植患者生物利用度研究
研究对象：13例肺移植患者。 给药方法：术后第一日静脉给予伏立康唑6mg/kg,2h静脉滴注 q12h;第二日立即口服200mg bid, 持续用药3个月。 采样时间：第二次静脉给药及口服最少5剂的0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h 。
CLSI:美国临床实验室标准化协会 EUCAST:欧洲药敏试验委员会 MTS：MIC测试条法
采取三种不同的标准方法对伏立康唑治疗曲霉菌药敏折点进行测试，并用蒙特卡洛模拟人类 PK/PD目标值及与毒性反应之间的关系。
Siopi, Mavridou, Mouton,et al. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 1611-19.
伏立康唑的PK/PD参数-AUIC
一项伏立康唑体内抗菌活性与药动学参数关系的基础研究——
R2=82%
R2=63%
R2=75%
Log10 菌落计数/肾的变化
游离药物AUC24h/MIC
游离药物Peak/MIC
游离药物
%T>MIC
播散性白色念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予伏立康唑24h后评估体内PK/PD参数
伏立康唑（voriconazole ,VRC） 第二代三唑类广谱抗真菌药物。
剂型：
辉瑞
德阳华康药业有限公司
亿邦制药
丽珠集团丽珠制药厂
北京博康健基因科技
成都华神
晋城海斯制药
化学结构：
作用机制：
麦角固醇是真 菌保持细胞膜的结构 完整和发挥膜相关蛋 白功能所必需的重要 成分。
|抗菌谱：对侵袭性曲霉属、耐氟康唑的念珠菌属、镰胞菌属、 荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌和新生隐球菌等均 具有较好的抗菌活性； 对毛霉菌等接合菌无效。
达标概率（PTA）表示不同给药方案达到 PK/PD参数目标值的概率。 Ø该体外动态模型可以预测体内伏立康唑治疗曲霉菌的结果。 Al-Saigh,Elefanti,Velegraki,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 ;56(10):5321-7.
伏立康唑治疗曲霉菌PK/PD目标值
伏立康唑的预期PK/PD参数AUIC值应在25以上。
PK/PD参数AUIC 值 ＜25：治疗有效率较低。 ＞25 ：有较好的疗效。 ＞32：疗效较佳。
Carolina Serena,Fe´lix Gilgado, Marc¸et al. AAC. 2006; 50(6): 2240-43.
伏立康唑对曲霉菌体外PK/PD新模型
3、食物可降低伏立康唑生物利用度约22%。 4、
→75.2%
→84.1% →94.4%
无统计学 差异
伏立康唑的PK/PD研究
根据药物PK/PD制定治疗方案 抗真菌药物
真菌
免疫 感染
PK/PD理论是临床优化给药方案的重要依据。
一、食物对伏立康唑药动学影响的研究
开放、随机、双向、交叉临床试验 研究对象：12例健康男性受试者。 方法：口服伏立康唑200mg Q12h, 6d。服用时分别给予食物和2h内禁食，中间间隔7d脱洗期。
Plasma concentration-versus-time profiles of voriconazole
1979至2001年美国医院脓毒血症流行病学[1]
2001-2010年法国侵袭性真菌感染发病趋势[2]
| 侵袭性曲霉病在造血干细胞移植患者中发病率达17.5%，而死亡率高达87%。念珠菌在院内 血流感染的主要致病菌中排第4位，但死亡率高居第1位。
1.Martin GS, et al. NEJM 2003;348:1546-54. 2.Bitar, Lortholary, Strat ,et al. Emerg Infect Dis 2014;20:1149-55.
CFR(%) Aspergillus spp.
82.2
Candina spp. 75.4
200mg twice daily,intravenously
95.8
91.0
300mg twice daily,intravenously
98.3
95.6
100mg twice daily,orally 200mg twice daily,orally 300mg twice daily,orally
研究对象：55例侵袭性真菌感染患者。 p血液恶性肿瘤,中性粒细胞减少<0.5G/L（35）； p实体器官移植（3）、腹部手术（3）、慢性肝病（3）、慢性
肺病（2）、糖尿病（2）、人免疫缺陷病毒感染（2）、和开 放的膝盖骨折（1） p无基础疾病：4
小
结
1、肺移植患者伏立康唑的生物利用度显著的降低为45.9%，但术后随着胃肠功能的恢复，生物 利用度迅速上升，约7d达到最高水平82.9 % 肝移植患者的伏立康唑生物利用度较肺移植低。
静脉静滴脉注滴和注口和服口两服种两给种药给途药径途可径以可互以换互换 Ø口服吸收迅速而完全，给药后1-2小时达血药峰浓度；口服后绝对生物利用率达96% Ø静注7天后贯序口服给药，平均血浆谷浓度保持稳定
一项由42位健康男性志愿者参加的随机、双盲、平行、安慰剂对照研究。 .Purkins L et al. Antimicrobi Agents Chemothe. 2002;46:25
研究目的：评价伏立康唑在侵袭性真菌感染患者中群体药动学特征， 寻找影响伏立康唑PK/PD参数变化的因素，并对给药方案进行优化 。
研究方法：采用蒙特卡洛模拟法（Monte Cadosimulation, MCS）。 在患者人群中对6种给药 方案进行了10000次模拟 。
MCS对给药方案的优化
○100mg /q12h. i.v. △200mg /q12h. i.v. □300mg /q12h. i.v. ●100mg /q12h. p.o. ▲200mg /q12h. p.o. ■300mg /q12h. p.o.
人体
依据PK/PD的抗真菌药物分类
抗真菌药物
浓度依赖性
对致病菌的杀 菌作用取决于 峰浓度,有较 好的PAE 两性霉素B 棘白菌素类
主要参数 (AUIC) Cmax/MIC
时间依赖性
抗菌作用与同 细菌接触时间 密切,无PAE 或很短
氟胞嘧啶
主要参数 T>MIC AUC>MIC
介于浓度和时 间依赖间
呈时ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ依赖 ,PAE或 T1/2较长
三唑类
主要参数 T>MIC PAE,T1/2， AUIC
浓度 (mg/L)
两性霉素 B 40 Cmax/MIC
棘白菌素类 30
AUC/MIC
20 唑类
MIC
10 T>MIC
PAE
0 0.5
8
16
24
小时
Andes D. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:1179-1186.
Plasma concentration-versus-time profiles of voriconazole
45.9%
Population pharmacokinetic analysis.
82.9%
·
四、肝移植患者伏立康唑药动学研究
研究对象：15例肝移植患者。 给药方法：移植术后立即口服或鼻饲200mg bid。 采样时间：收集口服至少5剂（5-15剂，平均7剂）给药0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h的 血样 。
MCS对给药方案的优化
Table 4. CFR values for specific dosage regimens for treating specific microorganisms with a target f AUC24/MIC ≥25.
Dosage regimen 100mg twice daily,intravenously
该模型由外室EC（含700毫升肉汤培养基的玻璃烧 杯）和内室IC（含有10ml肉汤培养基的半透纤维 素膜）; 加热磁力搅拌器（37℃、2 rpm）、无药 培养基 。
Al-Saigh,Elefanti,Velegraki,et al.ACC.2012;10:5321-7.
不同剂量伏立康唑PK/PD参数PTA进行模拟
该体外模型 f AUC12/MIC=24.7 以往体内模型 f AUC24/MIC=25
相差约2倍，但无统计学差异。
1、可能是由于体内的实验性曲霉菌 模型存在中性粒细胞。
2、表明中性粒细胞可能增加唑类抗 真菌药的活性。
不同MIC的PK/PD目标值与毒性反应关系
侵袭性真菌感染患者伏立康给药方案优化
%T>MIC、AUC24h/MIC及Peak/MIC的关系。非线性回归分析表明，AUC/MIC是最佳的疗效评估指 标。
Andes D, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2003 Oct; 47(5):3165-9.
治疗有效率(%)
伏立康唑PK/PD参数与治疗目标
组织穿透性强
脑组织： 200%-300%
肺泡/上皮衬液： 平均1100%
可广泛渗透入机体组织，稳态浓度下的分布容积为4.6L/Kg.
1.Elter T et al. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28: 262-265. 2.Capitano B et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1878-1880
高脂早餐（脂肪含量约45克）、低脂早餐（脂肪含量约9克） 7:30 标准午餐 。13:00 高脂晚餐（脂肪含量约50-70克）、低脂晚餐（脂肪含量约9克）18:00、19:10
结论：与空腹相比较，食物可降低伏立康唑 生物利用度约22%。
二、CYP2C19基因型与伏立康唑药动学 静脉与口服400mg伏立康唑
Plasma concentration-versus-time profiles of voriconazole
15例肝移植患者的血 药浓度时间曲线
肝移植患者的平均血药 浓度
肝移植患者的药动学变化 总清除率、表观分布容积以及吸收滞后时间随着术后时间而下降，手术7ｄ后逐渐达稳定水平。
免疫低下儿童的生物利用度
Identification of factors influencing the pharmacokinetics of voriconazole and the optimization of dosage regimens based on Monte Carlo simulation in patients with invasive fungal infections
研究对象：免疫力低下的儿童。 中性粒细胞减少症或白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、骨髓及造血干细胞移植者 采样时间：静脉滴注与口服给药0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h的血样 。
免疫低下儿童的伏立康唑药动学参数
免疫低下儿童的伏立康唑药动学参数
成人侵袭性真菌感染患者伏立康唑药动学研究
儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南(2009) IDSA曲霉病治疗指南（2008） 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007) 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准(2007)
治疗侵袭性真 菌感染首选。
伏立康唑的药动学及生物利用度
玻璃体： 38%
房水： 53%
脑脊液： 22%-100%
专科药物交流——伏立康唑
江苏盛泽医院 张学会 2014.9.30
真菌感染不容忽视
WHO统计，能引起人类疾病的真菌约有270余种， 尤其是深部真菌，可侵袭心、肺、血液、胃肠等人 体各个器官和系统。真菌感染已成为临床感染学中 不可忽略的一部分。
眼睛
肺 肝 肾
腿
大脑 心脏 脾
血管
脚
侵袭性真菌感染威胁人类健康
Figure 3. Probability that a pharmacodynamic value f AUC24/MIC ≥25 is achieved at a specific MIC
PTA （Probability of target attainment）表示给药方案对特定MIC达到 AUIC≥25的概率，大于90%的给药方案是治疗的合理选择。
开放、随机、双向、交叉临床试验 研究对象：20例健康受试者。
不同CYP2C19基因型人群的药动学参数
三、肺移植患者生物利用度研究
研究对象：13例肺移植患者。 给药方法：术后第一日静脉给予伏立康唑6mg/kg,2h静脉滴注 q12h;第二日立即口服200mg bid, 持续用药3个月。 采样时间：第二次静脉给药及口服最少5剂的0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h 。
CLSI:美国临床实验室标准化协会 EUCAST:欧洲药敏试验委员会 MTS：MIC测试条法
采取三种不同的标准方法对伏立康唑治疗曲霉菌药敏折点进行测试，并用蒙特卡洛模拟人类 PK/PD目标值及与毒性反应之间的关系。
Siopi, Mavridou, Mouton,et al. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 1611-19.
伏立康唑的PK/PD参数-AUIC
一项伏立康唑体内抗菌活性与药动学参数关系的基础研究——
R2=82%
R2=63%
R2=75%
Log10 菌落计数/肾的变化
游离药物AUC24h/MIC
游离药物Peak/MIC
游离药物
%T>MIC
播散性白色念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予伏立康唑24h后评估体内PK/PD参数
伏立康唑（voriconazole ,VRC） 第二代三唑类广谱抗真菌药物。
剂型：
辉瑞
德阳华康药业有限公司
亿邦制药
丽珠集团丽珠制药厂
北京博康健基因科技
成都华神
晋城海斯制药
化学结构：
作用机制：
麦角固醇是真 菌保持细胞膜的结构 完整和发挥膜相关蛋 白功能所必需的重要 成分。
|抗菌谱：对侵袭性曲霉属、耐氟康唑的念珠菌属、镰胞菌属、 荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌和新生隐球菌等均 具有较好的抗菌活性； 对毛霉菌等接合菌无效。
达标概率（PTA）表示不同给药方案达到 PK/PD参数目标值的概率。 Ø该体外动态模型可以预测体内伏立康唑治疗曲霉菌的结果。 Al-Saigh,Elefanti,Velegraki,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 ;56(10):5321-7.
伏立康唑治疗曲霉菌PK/PD目标值
伏立康唑的预期PK/PD参数AUIC值应在25以上。
PK/PD参数AUIC 值 ＜25：治疗有效率较低。 ＞25 ：有较好的疗效。 ＞32：疗效较佳。
Carolina Serena,Fe´lix Gilgado, Marc¸et al. AAC. 2006; 50(6): 2240-43.
伏立康唑对曲霉菌体外PK/PD新模型