双氯芬酸钾缓释片的研制及释药特性的探讨

及胃不溶型的丙烯酸树脂 ] 号 8 乳糖 R 微晶纤维素 R
性D 为 了 降 低 副 作 用8 提 高 治 疗 效 果8 方便病人用 药8 本文研制了一日二次的双氯芬酸钾凝胶骨架型 缓释片 8 并对缓释片的体外释药特性进行了探讨 D 7 药品与仪器 上 海 第 一 制 药 机 械 厂= G U Q ,单冲式压片机; 智能溶 出 仪 天 津 大 学 无 线 电 厂 紫 ; = G X N 5 M J ) V I W 外 可 见分光光度 计 ; 上海第 三分 析 仪 器 厂 = G X O M 5 Y 片剂四用测定仪 ; 上海黄海药检仪器厂 = 双氯芬酸 G 钾 ; 8盐 城 制 药 厂 8批 号 >A X 6 7 6 7 = GF, Q , H) 乙基纤维 ; N 6美 国 Q G H/ 0 * " . / ’ ZJ -8 [ " \ 公司= 素; 丙烯酸树脂] 7 6 G [ 0 * " . / ’ . E美 国 Q " \ 公 司= 号; 连云港制碘厂 = 其余辅料均为药用 D G 5 方 法
’N g P Y% O : O P Q O3 P ? P 9O W O ? QR S T UO h W O A X O X? O : O P Q OW P Y : O W ’ iR J % J , J # J ) 8 ‘, D < % ’ # ( & ’ C C & ’ 5 > % ’ % & 8 ‘< D & # ’ C ( , ’ > & , ’ 5 ) , ’ 5 5 8 ‘5 D & 5 ’ 5 > < ’ 5 ( ( ’ ( < ( ’ % %
中溶解度小 ! 在碱性溶液中溶解度大 ! 当溶液 3 4/ 其溶解度6& 满足漏槽条 ( ’ 5时 ! ’ % 57 8 % & &9: ! ; ( ! > = 件! 并参阅有关 文献 拟选择 3 ! ’ 5磷 酸 盐 缓 4( 冲液做释放介质 1 , 2 # ’ ) 释放度测定 按中国药典 , & & &年 版 附 录 溶出度测定第一法有关规定 ! 转速 % 温度 & &? 8 ! 9@ A 释放介质 C 于 % # > B! & &9: ! ! , ! ) ! ( ! 5 ! % &和 % ,D 取 样 <9: 补 加 等 量 介 质 释 放 液 经 微 孔 滤 膜 过 ! ! 滤! 测定 $ 值 ! 计算累积释放百分率 1 , 2 ) 体外释药行为的探讨 , 2 ) ’ % 介质 3 ’ ,的 盐 4 值 考察缓释片在 3 4% 酸溶液! 醋 酸钠 缓冲 液 ! ’ <的醋酸 E ’ 5和 3 4) 3 4( 比较 3 > ’ )的磷 酸盐缓冲 液 中 的 释 放 曲 线 ! 4 值对 释放行为的影响 1 , 2 ) ’ , 压片的压力 制备硬度分别 为 ) ! < ! (和 > , 考察压片压力对释放度的影响 1 8 F 7 G 9 的缓释片 ! & " % & &和 % < &? 8 , 2 ) ’ # 转篮转速 分别采用 < 9@ A 转速 ! 比较缓释片的释放度差异 1 , 2 ) 2 # 批间差 按筛选的处方制备三批样品 1 测 考察处方工艺的重现性 1 定释放度 ! # 结果与讨论 # 2 % 处方筛选 本文研制的三类不同阻滞剂缓释片 ! 通过调整 阻滞剂以及致孔剂用量 ! 均可得到试验设计的释药 其中 )个处方的释放曲线见图 % 速率 ! 1
作 线 性 回 归8 在J 范 = @5 Jj k h 值对应浓度; i ‘ -’ 围内 8 得到线性关系良好的标准曲线 8 其回归方程 > ; k = l< J K 7 6 5 O f 6 O ? 6 < 8 l6 f A A A A D i j ‘ -’ hm6 n 回收率 精密称取恒重的 对照品及 相 5 K < f 5 Q ,
双氯芬酸钾缓释片的研制及释药特性的探讨
宗 莉 C 8王 柏 8张 宁
中国药科大学中昆药剂研究所 8南京 5 ; 7 6 6 6 A = 摘 要 目的 > 研制凝胶骨架型双氯芬酸钾缓释片 8 考察缓释片体外释药 特 性 D 方 法 > 以羟丙基甲基纤维素
为主要凝胶材料 8 辅以疏水性阻滞剂以调节释放度 8 根据设计的体外释药速率 8 筛选处方 D 结果 > 药物释放系扩散 机 理控制 8 释药速率受 E 不受压片压力的影响 8 受机械搅动影响较小 D结论 > 本文研制的双氯芬酸钾 F 环境影响 8 缓释片成型性好 8 具工艺重现性 8 体外释放符合拟定的释药速率 D 关键词 双氯芬酸钾 G缓释片 G释放度 GF, H) 文献标识码 > L 文章编号 > 7 6 6 6 M N 6 J O ; 5 6 6 7 = 6 < M 6 5 6 ? M 6 J 中图分类号 > A J J K A I
S 7 8 5 T
整粒 8 加7 压 片D每 ? 6 _ 下烘干 8 ^硬 脂 酸 镁 混 匀8 片含主药 N 片重 7 6-‘ 8 O 6-‘ D 5 K 5 处方筛选 本文研究的水凝胶骨架片主要骨架材料为 并 辅 以 其 它 阻 滞 剂8 以 调 节 释 药 速 率8 选 8 8 F, H) 硬脂酸 择 的阻滞剂为疏水性的乙基纤维素; = R [ )
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5 6 ? ! " # $ % & ’ " ( ) * + % &, * & $ -& . / # 0 + . & ’ 1% + 2 / $ 3 + 0 4 5 6 6 7 8 9 : ; < = > 5 6 ? @5 6 A o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
双氯芬酸钾; 为非 = P + . ’ " ( / % & .E " 0 & 3 3 + # -8 Q , 甾体消炎镇痛药 8 具有显著的镇痛作用 8 用于术后 R 产 后R 痛 经R 牙 痛R 偏 头 痛R 耳鼻咽喉以及创伤后的 止痛和消除炎症 D 双氯芬酸钾半衰期约为 5* 8 7P 需< 口服后吸收较快 8 在体内迅速达到 @J次给药 8 呈现明显的峰谷现象 较高的血药浓度 8 同其它 8 的非甾体抗炎药一样 8 双氯芬酸钾对胃肠道有刺激
; < =
水溶 性 药 物 从 凝 胶 骨 架 片 T U为水溶 性药 物 ! 因此用表 中释放的机制主要是透过凝胶层的扩散 ! 述J 第 一 定 律 的 4@ 方程以及反映扩散 Z @ G F Q 7 V G D @ 和 骨架 溶胀综 合 作 用 的 单 指 数 方 程 对 )个 处 方 回 归处 理 ! 建 立 释 药 动 力 学 函 数 关 系! 结 果 表 明 )个 处方以 4@ 方程处理更为合 " " " 0 J J J J 7 V G D @ % , # ) 理! 其回归方程如下 1
液定容 8 制成储备液 D分别精密吸取储备液 7 f 6 8 5 f 于7 容 量 瓶 中8 磷酸 6 8 < f 6 8 J f 6 8 N f 6 8 ? f 6-’ 6 6-’ 盐缓冲 液 定 容 8 将 5 X ? g 7% 8 - 处测定吸收度; h=
5 K 7 缓释片的制备 按处方称取过 7 充 分混 6 6目筛的 Q ,与辅 料 8 合8 过 5 O 6 ^乙 醇 为 粘 合 剂 制 软 材8 6目 筛 制 粒 8
万方数据
B 收稿日期
5 6 6 6 M 6 O M 5 X
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应 处 方 量 的 辅 料! 制 成 高" 中" 低 #种 浓 度 溶 液 ! 测 计算平均回收率为 % 定 $ 值! & % ’ ( ) *+ & ’ ) , *! /( 0 1 . , 2 # ’ # 释放介质的选择 双氯芬酸盐在酸性溶液
% 8 , [\ */& ’ # & # 5 ’ % & ) ( _ /& ’ C C 5 < J ] ^& % % 8 , [\ */& ’ # 5 < 5 ’ % # ) # _ /& ’ C C % ) J ] ^& , % 8 , [\ */& ’ # # < 5 ’ & ( ( , _ /& ’ C C ) < J ] ^& # % 8 , [\ */& ’ # 5 ( C ’ % < ( ) _ /& ’ C C < < ] ^& J ) 由回归方程提取各处方释药参数 ‘ " ‘ , < < &和 结果见表 % 除J ! 1 从释药参数看 ! ‘ 5 & % 释药速率稍 慢 以 外! 释 " & a 药 量 时 间 近 #D ! J J , #和 J )释放 <
T U缓 释 片在 不同 3 从图可 ! 4 值释放 介 质 中 的 释 放 见 图 , 见! ’ ,释放介质中 % ,D释放量 T U缓释片在 3 4%
# 2 , 体外释药行为的探讨 # 2 , ’ % 介质 3 4 值对释药行为的影响
HIH 3 ’ , !H K H 3 ’ < !H L H 3 ’ 5 !H M H 3 ’ ) 4% 4) 4( 4> HIH J !H K HJ !H L H J !H M H J % , # ) 万方数据 ’N J @ 7% O : O P Q O3 ? R S @ : OR S T UQ V Q W P @ A O X? O : O P Q OW P Y : O W ’g J @ 7, D O@ A S : V O A G OR S 3 4R AX ? V 7? O : O P Q O
试验筛选了三类不同骨 , a,做 致 孔 剂 和 填 充 剂 8 架 处 方8 b> ]> G F, H) 和 硬 脂 酸 G F, H) 和 [ )
在处方 ] 基础上加上丙烯酸树脂 ] 号 D c> 根据 Q 体内吸收部位 R 用法用 量 R ,的溶解度 R 普通制剂的药动学参数 R 参考双氯芬酸盐的最小有
均符合设 放5 & a 药量约 (D ! %D释药量 , < a 左右 ! 计要求 1 综合比较 )个处方的片剂外观 " 可压性 " 生 产 工 艺 的 可 行 性 等 因 素! 选择 J )做体外释药特性 的进一步研究 1J 中的阻滞剂为 , < a 不同粘度的 ) 以及 < ! d% & ae 4U bc c和丙烯酸树脂 f 号 1
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科大学学 Nhomakorabea报
8 +卷
在% 在% ( )释放介质中 * !" #$ +,约 + #$ &’ & ./ ( "释 放介质 中 * -,释放量 0 1 #2 从 处 方 分 析$ 介质的 % & 值 变 化 对 &3 45 为 主 的 阻 滞 剂 的 浸润6 溶胀 基 本 无 影 响 $ 释放度的差异主要反映了 因此 $ 以缓冲液作释放介 7 3的溶解度与 % & 有关 $ 质以恒定 % 并选择中性或偏碱性条 件 以期 & 环境 $ 相关体内吸收 2 8 9 + ( + 压 片 压 力 对 释 药 行 为 的 影 响 图 8所 示 $ + 以不同的压片压力制备的硬度为 ’ : ;< > = ? @ 缓 释片的释放曲线重叠 $ 其释放速率几无差别 2 影响 &3 45 骨 架 片 释 药 主 要 因 素 是 凝 胶 层 的 形 成 速 度$ 试验结果表明 $ 在一定范围 $ 骨架片密度的改变 对 &3 亦即水化 6 溶胀速度以及 45凝胶层的形成 $ 药物的扩散影响不大 $ 片剂硬度的变化不影响体外 释药速率 2
< 8 J T 效治疗浓度 S 临床适应症的特点 8 初步拟订体外 8
释 放度 d 为 <* 为 ?* 同 时 强 调 7*的 释 放 8 8 d N 6 O 6 量应 e5 以在体内较快达到有效治疗浓度 D N ^8
5 K < 释放度方法的建立 5 K < K 7 标准曲线 精密称取恒重的 Q 6 ,对照品 5 置N 容 量 瓶 中8 加E 8 6-’ f O的 磷 酸 盐 缓 冲 -‘ F?