前列腺癌新辅助内分泌治疗

前列腺癌新辅助内分泌治疗
新辅助内分泌治疗(neoadjuvant hormone therapy, NHT或neoadjuvant androgen-deprivation therapy, nADT)即根治性前列腺切除术或根治性放疗前给予辅助性的内分泌治疗。

1989年Monfette报道促黄体激素释放激素类似物和氟他胺作为根治性前列腺切除术前的辅助治疗,结果显示前列腺体积及肿瘤体积明显减小,术中失血减少,手术时间缩短,尤其发现病理标本中存在29%的T0期肿瘤。

近20年，虽然众多研究报道新辅助内分泌治疗的意义，但是由于其改善生存期的不确定，临床应用一直存在诸多争议。

前列腺癌的预后与前列腺体积、PSA水平、分期、切缘阳性以及Gleason评分等有关。

而新辅助内分泌治疗能缩小前列腺体积。

根治性前列腺切除术前3-6个月NHT治疗后，前列腺体积平均缩小20-50%（1，2），不过有研究认为体积缩小的主要是良性前列腺组织，而肿瘤体积变化不具有显著性（3）。

同时，NHT能有效降低血浆PSA水平（4），但是不需要等PSA降到极低值后再行手术治疗（5）。

多项研究认为NHT能够有效降低临床T2期前列腺癌分期，但临床T3期肿瘤NHT治疗后出现分期降低少见，即便出现也认为是临床诊断时的分期过高所致（6，7）。

切缘阳性可增加前列腺癌的局部复发、远处转移、死亡率，与其预后密切相关。

NHT能显著降低临床T2期及以下前列腺癌的切缘阳性（7，8），但临床T3期的肿瘤切缘阳性反而有所升高（9，10）。

原因可能是NHT导致前列腺与周围组织粘连，导致切除不彻底，使切缘阳性率升高。

在此之外，NHT却会增高肿瘤的Gleason评分，但有研究认为这可能是一种假象。

既然如此，那么NHT治疗能否延长患者生存期？尤其是临床T3期患者是否适合行NHT治疗？
欧洲前列腺癌新辅助治疗研究组在2000年报道了402例T2-3N0M0期前列腺癌患者的随访结果。

其中NHT治疗组有192例患者,在前列腺癌根治术前给予3个月的全雄阻断治疗（戈舍瑞林+氟他胺），随访4年。

结果显示，尽管NHT治疗组较对照组(单纯手术组)病理降期（pathological downstaging）明显（15%vs7%, p<0.01），且不论临床T2还是T3期患者切缘阳性率均下降（cT2,p<0.01;cT3,p=0.01）。

但其生化复发率差异无统计学意义( P = 0.18) ,在对临床T2期患者分组分析时,NHT治疗组局部控制率较高(3/102 vs 12/114, p= 0.03) ,但在临床T3组两组间局部控制率差异无统计学意义(15/87 vs 21/95, p= 0.41)，提示NHT治疗有可能提高临床T2期患者生存率，而对T3期患者则无此作用（11）。

2006年，Hsu等报道235例临床T3a期前列腺癌患者的回顾性分析结果（2）。

其中NHT组35例,直接手术组200例，前者的5年生化和临床PFS（progression-free survival）分别为43.4%和77.6%，而后者的分别为59.5%和95.9%。

前者的肿瘤特异生存率（cancer-specific survival, CSS）和总体生存率(overall survival, OS)分别为88.7%和79.8%，而后者的分别为98.7%和95.9%。

切缘阳性率分别为33.5%和57.1%。

结果表明NHT治疗组和对照组(单纯手术组)之间5年生存率差异无统计学意义（CSS: p=0.42; OS: p=0.21）。

Carver等对176例临床T3期的患者进行回顾性分析也认为NHT无益于改善疾病复发率。

(12).
Lupron Depot Neoadjuvant Prostate Cancer Study Group多中心前瞻性随机研究中，对临床T2b期前列腺癌的研究发现NHT组（3个月的亮丙瑞林+氟他胺）切缘阳性率下降，5年无生化复发生存率（PSA<0.04ng/ml）与对照组无显著差异（64.8% vs 67.6%, p=0.663）。

（13）
2001年Meyer等（9）报道, 756例患者中240例接受了NHT治疗,随访中位时间为48个月,与单纯手术组相比,两组之间生化复发率没有显著差异,但发现NHT治疗超过3个月者有较低的生化复发率,同时提高了无病生存率。

Gleave等(14)报道给予患者NHT治疗8个月,
然后手术治疗,随访5年,结果显示其生化复发率较低。

2002年瑞典的随机对照研究中（15），126例局限性前列腺癌患者中NHT组和单纯手术组各一半，均以T2b-T3a期患者为主，前者予以曲普瑞林新辅助治疗三个月。

两者的切缘阳性率差异显著，分别为45.5%和23.6%（p=0.016）。

但是无生化进展生存率（PSA<0. 5ng/ml）与对照组无显著差异，分别为49.8%和51.5%（p=0.588）。

在最近一项多中心大样本的队列研究（16）中，共有2474例符合要求的局限性前列腺癌患者入选，其中NHT组1083例，单纯近距离放射组1391例。

经过中位时间4.8年随访，发现低于其中位年龄（73岁）的患者中，NHT组和单纯放疗组的总死亡率（all-cause mortality，ACM）无显著差异（p=0.34）；而在≥73岁的患者中，NHT组的ACM机率增加（调整危险比，1.24，95%置信区间1.01-1.53，p=0.01）。

这些研究提示，新辅助治疗会增加患者经济负担及年长者（≥73岁）的死亡风险，以及可逆性的认知障碍等，而且新辅助内分泌治疗对生存期改善不明显，尤其是对于临床T3期患者，其治疗意义非常有限。

而部分研究则报道对临床T2期患者有延长生存期的作用，随着新辅助治疗时间延长至超过3个月，患者无病生存率提高。

文献
1.Pu XY, Wang XH, Wu YL, et al . Comparative study of the impact of 32 versus 82 month neoadjuvant hormonal therapy on outcome of laparoscopic radical prostatectomy. J Cancer Res Clin Oncol, 2007, 133 (8): 555 - 56
2.
2. Hsu CY, Joniau S. Comparing results after surgery in patients with clinical unilateral T3a prostate cancer treated with or without neoadjuvant androgen-deprivation therapy. BJU Int, 2006, 99 (2) : 311 - 314.
3. Brandstedt S,Busch C, Hellstrom M, et al. Neo-adjuvant GnRH therapy and radical prostatectomy: effects on tumorous and benign tissue volumes-a morphometric study. Urol Res, 1997, 25 (1): 43 - 47.
4. Gleave ME, Goldenberg S L, Jones EC, et al. Biochemical and pathological effects of 8 months of neoadjuvant androgen withdrawal therapy before radical prostatectomy in patients with clinically confined prostate cancer. J Urol, 1996, 155 (1): 213 - 219.
5. McLeod DG, Johns on CF, Klein E, et al. PSA levels and the rate of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens preceded by androgen blockade in clinical B2(T2bNxMo) prostate cancer. The Lupron Depot Neoadjuvant Study Group. Urology, 1997, 49 (3A Supp l): 70 -73.
6. Tunn UW. Neo-adjuvant hormonal therapy of prostate cancer. Urol Res, 1997, 25 Supp l 2: S57 - S62.
7. Labrie F, Dupont A, Cusan L, et al . Downstaging of localized p r ostate cancer by neoadjuvant therapy with flutamide and lupron: the first controlled and randomized trial. Clin Invest Med, 1993, 16 (6): 499 - 509.
8. Meyer F, Bairati I ,Bédard C, et al . Duration of neoadjuvant androgen deprivation therapy before radical prostatectomy and disease2 free survival in men with prostate cancer. Urology, 2001, 58 (2 Supp l 1): 71 - 77.
9. Debruyne FM, Witjes WP . Neoadjuvant hormonal therapy prior to radical prostatectomy: the European experience. Mol Urol, 2000, 4 (3) : 251 -256; discussion 257
10. Petraki CD, Sfikas CP . Histopathological changes induced by therapies in the benign prostate and prostate adenocarcinoma. Histol Histopathol, 2007, 22 (1): 107 – 118
11. Schulman CC, Debruyne FM, Forster G, et al. 4-Year follow-up results of a European prospective randomized study on neoadjuvant hormonal therapy prior to radical prostatectomy in T2-3N0M0 prostate cancer. European Study Group on Neoadjuvant Treatment of Prostate Cancer. Eur Urol, 2000, 38 (6): 706 - 713.
12. Carver BS, Bianco FJ J r, Scardino PT, et al. Long-term outcome following radical prostatectomy in men with clinical stage T3 prostate cancer. J Urol, 2006, 176 (2): 564-568
13. Soloway MS, Pareek K, Sharifi R, et al. Neoadjuvant androgen ablation before radical prostatectomy in cT2bNxM0 prostate cancer: 5-year results. Lupron Depot Neoadjuvant Prostate Cancer Study Group. J Urol, 2002, 167, 112-116.
14. Gleave ME, La Bianca SE, Goldenberg S L, et al . Long-term neoadjuvant hormone therapy prior to radical prostatectomy: evaluation of risk for biochemical recurrence at 5-year follow-up. Urology, 2000, 56 (2): 289 – 294.
15. Abrahamsson GP, Ahlgren G, Hugosson J, et al. Three-month neoadjuvant hormone therapy before radical prostatectomy: a 7-year follow-up of a randomized controlled trail. BJU Int, 2002, 90, 561-566
16. Amy M. Dosoretz, Ming-Hui Chen, Sharon A. Salenius, et al. Mortality in men with localized prostate cancer treated with brachytherapy with or without neoadjuvant hormone therapy. Cancer, 2010, 116: 837–42.。