其他方法合成胺-060123
其他方法合成胺-060123
经典化学合成反应标准操作其他方法合成胺
编者：刘国超
药明康德新药开发有限公司化学合成部
1．Curtius 重排合成胺及相应的衍生物
Curtius重排是一种常用的将羧酸转化为少一个碳的胺及相应衍生物的方法。其机理如下
R O
Cl R
O
N3R
O
N N N R
O
N N
R-N=C=O
+
N2
2
O
R-NH2
BnOH
R-NHCbz
R-NHBoc
R'NH2
O
NHR'
RHN
t BuOH
R O
OH
首先酰氯被转化为酰基叠氮，其加热重排脱去一分子氮气后得到相应的异氰酸酯，异氰酸酯水解或和其他亲核试剂反应得到胺及相应的衍生物。早期的合成方法都是将酸转变为相应的酰氯，再生成酰基叠氮。后来Shiori（JACS，1972，94，6203）等人报道了DPPA和羧酸在室温下很温和的生成酰基叠氮，可一锅法合成胺。若直接用过量的醇或直接用醇做溶剂可得到相应的胺的衍生物。如用苄醇可一步得到Cbz保护的胺; 用叔丁醇可一步得到Boc保护的胺。
R O
OH R-N=C=O
R-NH2 P
O
N3
PhO
PhO
DPPA
R
O
N3
H2O
R O
OH R-N=C=O
P
O
N3
PhO
PhO
DPPA
R
O
N3
R'OH
R'OH
R
N
H
O
O
R'
一般情况下，用此方法直接做胺并不是一个好的方法，特别是制备烷基胺，其主要有两个原因：一是得到的胺特别是烷基胺不易纯化；二是加水分解异氰酸酯时得到的胺会和未反应完全的异氰酸酯反应成脲，因此分解时要剧烈搅拌，另外也有人使用稀酸水解异氰酸酯得到相应的胺的盐酸盐。
1.1 酰基叠氮重排合成胺示例
F F
O
CO2H
1. SOCl
2. NaN3, H2O, acetone
F F
O
NH2
2,6-difluoro-4-methoxyphenyl carboxylic acid (2.00 g, 10.6 mmol) was dissolved in thionyl chloride (16 mL). One drop of DMF was added and the mixture was heated to reflux for 2 h. The crude mixture was evaporated to dryness and the residue was dissolved in 5mL acetone. A solution of sodium azide (970 mg, 14.9 mmol) in water (2 mL ) was added dropwise at room temperature. After 30 min, water (10 mL) was added and the solution was extracted with toluene (50 mL). The organic layers were dried over sodium sulfate and heated to reflux for 30 min. Then 10 mL of a 45% sodium hydroxide solution was added and the mixture was heated for a further 30 min. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane) to yield 660 mg (39%) of the title compound.
Reference: Tetrahedron Lett., 2004, 45, 95 - 98.
1.2 使用DPPA合成胺示例
CO2H
O
O NO2
NH2
O
O
NO2 78%
2-benzyloxy-3-methoxy-4-nitroanilin acid (27.9 g, 91.8 mmol) was dissolved in THF (400 mL) and treated with Et3N (30 mL). Diphenylphosphoryl azide (26.5 g, 96.4 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 3 h at 25 o C. H2O (150 mL) was added and the reaction mixture was refluxed for 2 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous K2CO3 (100 mL), diluted with H2O (500 mL), and extracted with EtOAc (2 × 500 mL). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous NaCl (500 mL), dried (Na2SO4), and concentrated in
新型镇静催眠药的临床应用
新型镇静催眠药的临床应用及发展进展 摘要：查找文献，了解镇静催眠药特别是新型镇静催眠药的发展进程及其临床应用。 关键词：失眠，镇静催眠药，临床应用 失眠已逐渐成为困扰现代人生活的重要因素。由于现代人常面对各种压力，睡眠亚健康开始广泛严重影响了人们的工作，学习，从而不断形成一个恶性循环。近年来，随着失眠者数的增加和自我保健意识的增强，镇静催眠药的需求量也逐年增加。第１代镇静催眠药为巴比妥类药，主要包括苯巴比妥、异戊巴比妥和司可巴比妥等，其不良反应大，抑制呼吸，过量可致死，治疗安全范围小，易蓄积中毒，有明显潜在的成瘾性。２０世纪６０年代，第１代巴比妥类药逐渐被新的镇静催眠药所取代，已很少用于镇静和催眠，其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫的持续状态。到目前为止，临床应用广泛的是第２代镇静催眠药苯二氮?类药，主要有地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮、咪达唑仑等。与巴比妥类药相比，苯二氮?类药选择性结合苯二氮?受体，吸收迅速，效果好，不良反应小，在治疗慢性失眠方面常用于低剂量间断或短期治疗。但是，苯二氮?类药有宿醉作用、反跳性失眠、记忆损害、耐药性、依赖性等不良反应。２０世纪中后期，非苯二氮?类镇静催眠药和褪黑素（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ，ＭＴ）受体激动剂等新型镇静催眠药问世，并受到社会广泛关注，出现了一批已进入临床试验或被美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）批准的药物，这些药物具有起效快、时间短、作用明显、宿醉作用小、不良反应少、无耐药性及成瘾性较低等特点，正逐渐成为临床医师治疗失眠的主要药物。 一、非苯二氮类镇静催眠药 镇静催眠药发展至２０世纪８０年代，起效迅速、睡眠时间延长、吸收完全、高效、高选择性、不良反应小、无宿醉作用的非苯二氮?类药物问世，以唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、茚地普隆为其代表药。这里简单举例唑吡坦。 唑吡坦是首个新一代非苯二氮类镇静催眠药，具有咪唑并吡啶结构，化学名称为酒石酸唑吡坦。由赛诺菲－安万特公司开发，１９８８年２月在法国首次上市。唑吡坦的作用机制是选择性地作用于苯二氮受体———γ－氨基丁酸（ＧＡＢＡ）Ａ型受体（ＧＡＢＡＡ受体），以增加ＧＡＢＡ的传递，当药物和ω受体结合后，增加ＧＡＢＡ对ＧＡＢＡＡ结合位点的亲和性，从而导致氯离子通道开放，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化而抑制神经元激动。中枢神经系统有ω１受体和ω２受体，其中ω１受体与镇静催眠作用有关，ω２受体与记忆和认知功能有关。由于唑吡坦只选择作用于中枢神经系统ω１受体，因此，长期使用不易导致依赖性和成瘾性。唑吡坦仅有单一的镇静催眠作用，而没有抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用等精神运动性损害，停药后不出现反跳现象［1］。本品使患者入睡快、夜间醒来次数少、总睡眠时间长，能改善睡眠质量，故适用于短暂性／偶发性失眠症或慢性失眠的短期治疗［2］。唑吡坦吸收迅速，消除半衰期为１．５～３．５ｈ，其代谢产物无药理活性，主要经胆汁从粪便中排泄，极少从尿液中排泄，治疗剂量不产生蓄积和残留。本品长期使用不产生耐药性，撤药后无反跳效应，耐受性良好，无依赖性和成瘾性。 二、ＭＴ受体激动剂 ＭＴ由５－羟色胺转化而来，是松果体合成分泌的一种吲哚类神经内分泌激素，具有广泛的生理功能，除具有抗氧化、免疫调节功能外，对维持睡眠和调节糖、脂代谢等也发挥着重要作用［3］。ＭＴ具有明显的周期性变化，其合成与分泌具有昼低夜高的特点，与光亮周期、睡眠生物节律性一致［4］。它能矫正人体生物钟，调节、维持昼夜节律，治疗睡眠节律
胺的制备方法
卤代烷的氨解盖布瑞尔合成法腈的还原硝基化合物的还原酰胺的降 一，卤代烷与氨反应可生成1°胺，但反应并不到此停止，生成的1°胺还可继续与卤代烷作用生成2°胺以至3°胺，所以这一反应总是生成三种胺的混合物。 调节原料的配比以及控制反应温度、时间等其他条件，可以命名其中的一种胺为主要产物。当R为较大烃基时，可采用分馏的方法将三种胺分离；当R为较小烃基时，由于生成的三种胺沸点接近，需要高效精馏才能将它们分开而得到纯品。 芳卤烃不活泼，需要高温高压等剧烈条件才能进行反应。例如： 这是工业上生产苯胺的方法之一。 芳香环上有硝基等强吸电子基取代的芳卤烃可在温和的条件下反应： 二， 这是一个用于制备纯1°脂肪胺的方法。首先用邻苯二甲酸酐与氨反应生成邻苯二甲酰亚胺，再利用酰亚胺氮上氢原子的酸性使之与氢氧化钾成盐，然后再与卤烃进行亲核反应。由于氮上只有一个氢，所以只能引入一个烃基，水解后便得到纯的1°胺。 三， 腈的还原也可用于制备1°胺，即可用催化氢化，也可使用化学还原剂。例如：
四， 由硝基化合物还原可制备1°胺，但此法一般只用于合成芳香胺，因为脂肪族硝基化合物不易获得。硝基的还原可采用催化氢化或使用化学还原剂。常用的化学还原剂是金属加酸，金属多用铁、锌、锡等，酸用硫酸、盐酸或醋酸。例如： 若分子中同时有醛基存在又不想使醛基也还原，可采用氯化亚锡作还原剂： 用化学还原剂还原硝基有时会产生对环境造成污染的废弃物，所以近年来已有逐步被催化氢化法取代的趋势。催化氢化法中常用的催化剂是镍、铂和钯，一般是在中性条件下反应。例如： 五， 酰胺在次卤酸钠的作用下可发生降解而失去羰基，生成比原来酰胺少一个碳原子的1°胺（参见第十二章第二节）。
头孢西丁杂质及其合成路线方法,药品研究及其合成路线方法,药品研究
产品 名 称： 头孢西丁杂质E 产品 编 号： C017001 CAS NO.： 分子 式： C 17 H 19 N 3 O 8 S 2 分子 量： 457.48 Syno nyms ： 头孢西汀杂质 E;6R,7S)-3-((carbamoyloxy)methyl)-7-methoxy-7-((R)-2-methoxy-2-(thiophen-2-yl)acetamido)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2 -ene-2-carboxylic acid 库存价格 产品 名 称： 头孢西丁杂质F 产品 编 号： C017002 CAS NO.： 分子 式： C 17 H 19 N 3 O 8 S 2 分子457.48
量： Syno nyms ： 头孢西汀杂质 F;(6R,7S)-3-((carbamoyloxy)methyl)-7-methoxy-7-((S)-2-methoxy-2 -(thiophen-2-yl)acetamido)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-ene-2-carboxylic acid 联系 我 3001039764 库存价格 产品 名 称： 头孢西丁杂质EF 产品 编 号： C017008 CAS NO.： 分子 式： C 17 H 19 N 3 O 8 S 2 分子 量： 457.48 Syno nyms ： (7S)-3-((carbamoyloxy)methyl)-7-methoxy-7-(2-methoxy-2-(thiophe n-2-yl)acetamido)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-c arboxylic acid 潘立酮杂质，索拉非尼杂质，西咪替丁杂质，恩曲他滨杂质，恩替卡韦杂质、奥氮平内酰胺、硫代内酰胺杂质、卡格列净二聚体杂质、福莫特罗杂质、阿维巴坦杂质、酞普兰杂质、甲氨蝶呤杂质，多佐胺杂质、普瑞巴林杂质、索拉菲尼杂质、多西他赛杂质、阿比特龙杂质、
抗肿瘤药来那度胺的合成
抗肿瘤药来那度胺的合成 【摘要】提供了一种纯度高，成本低，操作简单地制备出药用级来那度胺的工艺。此工艺是以3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐和2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯为起始原料，两者以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，以三乙胺为缚酸剂缩合反应成3-（7-硝基3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2，6-二酮，再用钯炭常压还原得到来那度胺粗品，粗品再精制一次得到来那度胺成品 【关键词】来那度胺；抗肿瘤药；合成 来那度胺，化学名为3-（7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2，6-二酮，主要用于治疗慢性骨髓瘤和有5q 缺失的骨髓增生异常综合症（Myelodysplastic syndrome，MDS）。来那度胺于2005年12月在美国被批准上市，商品名为Revlimid。它是迄今为止对针对多发性骨髓瘤疗效最好的药物，没有发现其具有致畸变的毒性，并且药效比沙利度胺强100 倍。 文献报道的制备来那度胺的路线均为3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐与2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯（或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯）缩合后再还原硝基为氨基制得来那度胺，只是一些具体的工艺操作有些差异。 3、来那度胺的精制 于250ml三口瓶中加入1g来那度胺粗品，加入100ml甲醇，升温回流至溶解，热滤，滤液搅拌下自然降至室温后于-20℃静置洗晶2小时，过滤，20ml甲醇洗涤，得到的滤饼于50℃减压烘干得到类白色产品干重0.92g，收率：92.0%，HPLC纯度大于99.9%。 参考文献： [1] Vinayak G，VinayKumar S，Sheryas B，et al.Improved process：WO，2010100476[P].2010-10-09. [2] G.W.马勒，D.I.斯特林，R.SC.陈，等.取代的2-（2，6-二氧哌啶-3-基）-邻苯二甲酰亚胺和-1-氧异二氢吲哚及降低肿瘤坏死因子α水平的方法：CN，1911927A [P].2007-02-04. [3] 高强，薛吉军，费传增，等.一种制备来那度胺的方法：CN，101665484A[P].2010-03-10. [4] Priyanka B，Vinayak G，Ashok P，et al.A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation：WO，2010061209A1[P].2010-03-06.
合成氨的方法及其应用
闽南师范大学 合成氨的方法及其应用 姓名： 学号： 专业：应用化学 年级: 10应化2 2013年12月30
合成氨的方法及其应用 【摘要】介绍不同原料的合成氨和合成氨各个工段工艺流程，指出了我国合成氨工艺技术现状及其未来发展趋势，认为未来合成氨技术进展的主要趋势是大型化、低能耗、结构调整、清洁生产、长周期运行；介绍合成氨工业产品的用途，指出合成氨对化肥的重要意义。 关键词：合成氨工艺流程发展现状意义 前言 氨是一种重要的含氮化合物。氮是蛋白质质中不可缺少的部分，是人类和一切生物所必须的养料；可以说没有氮，就没有蛋白质，没有蛋白质，就没有生命。大气中存在有大量的氮，在空气中氨占78％（体积分数）以上，它是以游离状态存在的。但是，如此丰富的氮，通常状况下不能为生物直接吸收，只有将空气中的游离氮转化为化合物状态，才能被植物吸收，然后再转化成人和动物所需的营养物质。把大气中的游离氮固定下来并转变为可被植物吸收的化合物的过程，称为固定氮。目前，固定氮最方便、最普通的方法就是合成氨，也就是直接由氮和氢合成为氨，再进一步制成化学肥料或用于其它工业
我国合成氨装置很多，但合成氨装置的控制水平都比较低，大部分厂家还停留在半自动化水平，靠人工控制的也不少，普遍存在的问题是：能耗大、成本高、流程长，自动控制水平低。这种生产状况下生产的产品成本高，市场竞争力差，因此大部分化肥行业处于低利润甚至处于亏损状态。为了改变这种状态，除了改变比较落后的工艺流程外，实现装置生产过程优化控制是行之有效的方法。 合成氨生产装置是我国化肥生产的基础，提高整个合成氨生产装置的自动化控制水平，对目前我国化肥行业状况，只有进一步稳定生产降低能耗，才能降低成本，增加效益。而实现合成氨装置的优化是投资少、见效快的有效措施之一。 合成氨装置优化控制的意义是提高整个合成氨装置的自动化水平，在现有工艺条件下，发挥优化控制的优势，使整个生产长期运行在最佳状态下，同时，优化系统的应用还能节约原材料消耗，降低能源消耗，提高产品的合格率，增强产品的市场竞争能力。 1.氨的性质 1.1物理性质 无色气体,有刺激性恶臭味。分子式NH3。分子量17.03。相对密度0.7714g/l。熔点-77.7℃。沸点-33.35℃。自燃点651.11℃。蒸气密度0.6。蒸气压1013.08kPa(25.7℃)。 1.2化学性质 蒸气与空气混合物爆炸极限16～25%(最易引燃浓度17%)。
合成酰胺键的一般方法
合成酰胺键的一般方法 刚才浏览帖子，看到有人问如何合成酰胺键。由于本人博士论文是做多肽合成的，所以有一些经验。现将我的博士论文关于如何合成酰胺键的一段贴过来，希望能对即将从事多肽合成的人有些用。本帖原创，转载请注明出处。 在这里我们简单介绍一下多肽化学合成的方法以及常用的多肽缩合试剂。 1、酰卤法 最常用的是酰氯，一般的操作方法是将羧酸与SOCl2或者(COCl)2反应生成酰氯，然后与游离的氨基反应生成酰胺键。催化量的DMF可以促进酰氯的生成，而DMAP可以促进酰氯和氨基的反应。该方法的优点是活性高，可以与大位阻的氨基反应；缺点是在酸性条件下形成酰氯，很多对酸敏感的基团承受不了，还有就是产物比较容易消旋。为了克服第一个缺点，人们发展了用氰脲酰氯（2, 4, 6-三氯-1, 3, 5-三嗪）/TEA或者PPh3/CCl4条件形成酰氯，第二个缺点可用酰氟代替酰氯加以克服。 2、混合酸酐法 氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯是最常用的生成混酐的试剂。它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。混酐法具有反应速度快，产物纯度较高等优点，但由于混酐的活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也容易出现消旋现象。 3、活化酯法 常见的活化酯有硝基苯酯，2, 4, 6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯（PfOH），N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）酯和N-羟基苯并三唑酯（HOBt）等。一般的操作步骤是先制备并分离得到活化酯，再与氨基反应生成酰胺键。由于活化酯活性较酰氯和酸酐低，可以极大地抑制消旋现象，并能在加热的条件下反应。 4、酰基迭氮法 一般是用酰肼与亚硝酸钠反应制成酰基迭氮，然后与氨基反应形成酰胺键。优点是迭氮法引起的消旋程度较小，比活化酯法效率更高，但是，酰基迭氮中间体不稳定，产生的迭氮酸有毒，而且制备步骤繁琐。Shioiri 等人发展的DPPA可以与羧酸现场生成酰基迭氮，很好地解决了酰基迭氮制备的问题，得到广泛的运用。 5、缩合试剂法 该方法是目前应用最广的形成酰胺键的方法，同时也广泛地应用于酯键、大环内酰胺和内酯的构建。这种方法通常是将羧基组份和氨基组份混合，在缩合试剂作用下，中间体不经分离直接进行反应形成酰胺键。这样就无需预先制备酰卤、酸酐和活化酯等羧基被活化的中间体，不仅简捷高效，而且可以有效地避免在活化中间体分离提纯以及存放过程中产生的一些副反应。目前已报道的多肽缩合试剂非常繁多，从分子结构的角度上主要分为碳化二亚胺类型、磷正离子或磷酸酯类型和脲正离子类型。 发展最早和最常用的碳化二亚胺类缩合试剂是DCC。但由于反应生成的二环已基脲（DCU）在大多数有机溶剂中溶解度很小，难以除去，人们对DCC的结构进行了改进，发展了副产物的脂溶性很好的DIPCDI 和BDDC等和副产物水溶性很好的EDCI（Figure 1.7）。 由于这类缩合试剂活性很高，往往会导致产物有较大程度的消旋，为此通常要加入HOSu，HOBt，HOAt 或HOOBt等添加剂一起使用来抑制产物消旋，同时也可有效地抑制N-酰基脲等副产物的生成。[attach]5892[/attach]
慢性失眠诊疗指南改写终稿PDF
成人慢性失眠的诊断和治疗 解读《Clinical Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Insomnia in Adults》 失眠是最常见的睡眠障碍，也是临床医疗实践中常遇到的疾病。本文通过对2008版《成人慢性失眠评估管理指南》（小组成员见附注1）进行解读，基于睡眠医学会（AASM）证据（见附注2）和专家的共识（见附注3），以循证回顾和文献分级为基础（见附注4），围绕成人慢性失眠的评估、鉴别诊断、治疗目标/结果、治疗方法等内容，为医疗工作者在成人慢性失眠的诊断、治疗和管理指导方面提供具体的建议。 一、背景 失眠，是在具有充足的睡眠条件下，患者主诉入睡困难、睡眠维持困难、睡眠质量不佳，进而导致某种形式的日间功能障碍。失眠在成年人中的发生率约为33%-50%；造成障碍或损害的为10%-15%。失眠可发生于各种族人群的各年龄段，据调查全球有约27％的人有睡眠问题。有研究表明，我国睡眠不良者高达5亿人，高出发达国家近十个百分点，半数病情较重，主要分布于经济发达地区[1]。其中，精神病和慢性疼痛病患者中失眠的发生率高达50%-75%。失眠与精神疾病存在着显著相关性，研究证实以往出现失眠的人群患精神疾病的风险增加[2，3]。失眠往往是一个长期过程，研究表明1年至数年的随诊期间50%~85%的失眠患者表现为慢性失眠。由于慢性失眠有多种促成因素和具体症状，其评估和治疗所需时间需由医生确定。 二、慢性失眠的诊断 慢性失眠相较于几天到几周的急性或短暂失眠，往往会持续超过一个月。慢性失眠的诊断主要包括对患者详细病史的了解和临床检查评估，分析患者是否有其他常见的失眠伴发疾病。 （一）鉴别评估总则 ＊失眠的临床诊断与评估需彻底了解患者的睡眠史、详细的医疗、物质和精神病史。（标准） ＊自填问卷、填写睡眠日志、症状清单、心理筛检以及同床伴侣访问等信息对患者失眠的评估和鉴别诊断有重要作用。（指南） ＊检查身体精神状况可以为鉴别诊断失眠及其并发症提供重要信息。（标准）
利奈唑胺葡萄糖注射液项目策划方案
利奈唑胺葡萄糖注射液项目 策划方案 规划设计/投资分析/产业运营
摘要 利奈唑胺葡萄糖注射液是一类人工合成的噁唑烷酮类抗菌药，作用于细菌的50S核糖体亚单位。与其他抗菌药不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性而只是作用于翻译系统的起始阶段，通过抑制mRNA与核糖体连接、阻止70S起始复合物的形成，最终产生抑制细菌蛋白质合成的作用。 该利奈唑胺葡萄糖注射液项目计划总投资3173.93万元，其中：固定资产投资2293.10万元，占项目总投资的72.25%；流动资金880.83万元，占项目总投资的27.75%。 本期项目达产年营业收入7400.00万元，总成本费用5801.49万元，税金及附加62.90万元，利润总额1598.51万元，利税总额1881.89万元，税后净利润1198.88万元，达产年纳税总额683.01万元；达产年投资利润率50.36%，投资利税率59.29%，投资回报率37.77%，全部投资回收期4.15年，提供就业职位129个。
利奈唑胺葡萄糖注射液项目策划方案目录 第一章项目概论 一、项目名称及建设性质 二、项目承办单位 三、战略合作单位 四、项目提出的理由 五、项目选址及用地综述 六、土建工程建设指标 七、设备购置 八、产品规划方案 九、原材料供应 十、项目能耗分析 十一、环境保护 十二、项目建设符合性 十三、项目进度规划 十四、投资估算及经济效益分析 十五、报告说明 十六、项目评价 十七、主要经济指标
第二章项目建设背景 一、项目承办单位背景分析 二、产业政策及发展规划 三、鼓励中小企业发展 四、宏观经济形势分析 五、区域经济发展概况 六、项目必要性分析 第三章项目规划方案 一、产品规划 二、建设规模 第四章项目选址方案 一、项目选址原则 二、项目选址 三、建设条件分析 四、用地控制指标 五、用地总体要求 六、节约用地措施 七、总图布置方案 八、运输组成 九、选址综合评价
胺的合成
1 目前胺的合成方法 1.1硝基的还原 【1】 硝基的还原是一种常用的合成伯胺的方法,特别是芳香伯胺。一般而言，最干净和简便的还原方法就是通过Pd/C 或Raney Ni 加氢，因此一般建议尽可能使用加氢还原的方法还原硝基。当分子内存在对加氢敏感的官能团如：卤素（Cl, Br, I; F 对加氢不敏感）、双键、三键时，我们不得不采用化学还原的方法，最为经典的要数铁粉的还原，SnCl 2还原，应用保险粉也可用于还原硝基，在还原硝基时开始跟踪反应时，经常看到很多反应点，其实主要是各种反应的过渡态，如亚硝基，偶氮中间体等等。继续还原会将这些中间体还原彻底到氨基。 一般来说，硝基化合物不用氢化锂铝(LAH)还原，因为氢化锂铝(LAH)无法将硝基还原彻底，从而得到混合物， 但对于不饱和的共轭硝基化合物其可通过氢化锂铝(LAH)还原或NaBH 4-Lewis 酸的方法进行还原得到饱和的胺。 芳香硝基的铁粉还原： N S NO 2 Fe/AcOH N S NH 2 脂肪硝基的铁粉还原： N O 2N Fe/HCl N N H 2 1.2酰胺还原合成胺 酰胺的还原也是合成胺基的一种常用的方法，其常常用于伯胺的单烷基化，一般将酰胺还原到胺最常见的方法就是通过LAH 在加热回流下进行。但当分子内有对LAH 还原敏感的官能团存在时，如芳环上有卤原子存在特别是溴和碘存在时（在此剧烈的条件下，容易造成脱卤）。分子内存在其他的碳酰胺等等。因此这时需要一些温和的还原条件，目前常用的有：硼烷还原，NaBH 4-Lewis 酸体系还原，DIBAL 还原等等。 另外碳酰胺在LAH 的还原条件下，也可被还原成为甲基，这也是一个常用的将伯胺单甲基化的一种方法。一般由于Boc (叔丁氧羰基)，易于反应，及中间体的提纯，因此常用于此类反应。
2016执业药师资格考试药学专业知识二重点笔记
第一单元精神与中枢神经系统疾病用药 1.镇静与催眠药 2.抗癫痫药 3.抗抑郁药 4.脑功能改善及抗记忆障碍药 5.镇痛药 第一节镇静与催眠药一、药理作用与临床评价（一）作用特点 1.巴比妥类——抑制中枢神经系统。 ●小剂量——镇静、催眠；●中剂量——麻醉；●大剂量——昏迷，甚至死亡。 ，作用快——异戊巴比妥；●脂溶性低，作用慢——苯巴比妥。 2. ●地西泮、氟西泮、氯硝西泮、劳拉西泮●阿普唑仑。地西泮——吸收最快。 【地西泮】——用于： 1.焦虑\镇静催眠 2.抗癫痫——补充TANG：癫痫持续状态——首选。 3.抗惊厥，并缓解炎症所引起的反射性肌肉痉挛、肌紧张性头痛；家族性、老年性和特发性震颤； 4.手术麻醉前给药。 地西泮口诀镇静焦虑助睡眠，癫痫持续是首选；对抗惊厥效果好，中枢肌松解痉挛。 【注意事项】（1）原则上不应作连续静脉滴注，但在癫痫持续状态时例外。（2）不要骤然停药——防止反跳现象。 （3）治疗癫痫时，可能增加癫痫大发作的频度和严重度，需要增加其他抗癫痫药用量。 3.其他类——特异性更好、安全性更高。（1）环吡咯酮类：佐匹克隆、艾司佐匹克隆，镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥。（2）含咪唑并吡啶结构——唑吡坦——仅具有镇静催眠作用。 （二）典型不良反应 1.巴比妥类：①常见：“宿醉”现象——嗜睡、精神依赖性、步履蹒跚、肌无力。 ②依赖性——强烈要求继续应用或增加剂量，或出现心因性依赖、戒断综合征。 ③剥脱性皮疹（可能致死）——立即停药！ 2.苯二氮（艹卓）类：①耐药性；②突然停药：反跳现象、依赖性、残余（后遗）效应。 ③精神运动损害——嗜睡、步履蹒跚、共济失调。 3.其他类：①唑吡坦：共济失调、精神紊乱。②佐匹克隆：嗜睡、精神错乱、酒醉感、戒断现象。 （三）药物相互作用主要强调—巴比妥类—肝药酶诱导剂—加速自身代谢，还可加速其他药物代谢—降低疗效。 ①合用乙酰氨基酚类药—降低乙酰氨基酚类药疗效，增加肝中毒危险。 ②与糖皮质激素、洋地黄类、环孢素、奎尼丁、三环类抗抑郁药合用——降低药效。 ③与抗凝血药合用—抗凝作用减弱。 二、用药监护（一）依据睡眠状态选择用药（1）入睡困难——首选——艾司唑仑、扎来普隆。 为改善起始睡眠（难以入睡）和维持睡眠质量（夜间觉醒或早间觉醒过早——唑吡坦、艾司佐匹克隆。 （2）焦虑型、夜间醒来次数较多或早醒者——氟西泮、三唑仑（“迷魂药”）。 忧郁型的早醒失眠者，在常用催眠药无效时，可配合抗抑郁药。 （3）睡眠时间短，且夜间易醒早醒——夸西泮。 （4）精神紧张、情绪恐惧或肌肉疼痛所致失眠——氯美扎酮； （5）自主神经功能紊乱，内分泌平衡障碍及精神神经失调所致失眠——谷维素。 （6）老年失眠——10%水合氯醛，起效快。 （7）偶发失眠——唑吡坦、雷美替胺。 安眠药首选 A偶尔失眠—唑吡坦；B紧张—氯美扎酮；C老人—水合氯醛；D入睡困难—艾司唑仑，扎莱普隆； E早醒—氟、夸西泮、三唑仑。 安眠药口诀 偶尔失眠唑吡坦，老了就用水氯醛。早醒浮夸迷魂水，艾扎搞定睡困难。特别紧张怎么办？氯美扎酮不再烦。 （二）注意用药的安全性（1）耐药性及依赖性——应交替使用。（2）服用后应注意避免驾车、操纵机器和高空作业。（3）服用期间不宜饮酒——增强睡眠程度，加重头痛、头晕。 （三）关注巴比妥类的合理应用（1）过敏反应患者易出现皮疹，严重者可能发生剥脱性皮疹和史蒂文斯-约翰综合征（可能致死）。（2）静脉注射——呼吸抑制、暂停，支气管痉挛，瞳孔缩小、心律失常、体温降低甚至昏迷。 （四）关注老年人对苯二氮（艹卓）类的敏感性和“宿醉”现象 （1）老年人对苯二氮（艹卓）类药物较敏感——服用药后，可产生过度镇静、肌肉松弛作用；觉醒后可发生震颤、颤抖、思维迟缓、运动障碍、步履蹒跚、肌无力等“宿醉”现象，极易跌倒和受伤——必须告知患者晨起时宜小心。 （2）静脉注射——更易出现呼吸抑制、低血压、心动过缓甚至心跳停止。
其他方法合成胺-060123
其他方法合成胺-060123
经典化学合成反应标准操作其他方法合成胺 编者：刘国超
药明康德新药开发有限公司化学合成部
1．Curtius 重排合成胺及相应的衍生物 Curtius重排是一种常用的将羧酸转化为少一个碳的胺及相应衍生物的方法。其机理如下 R O Cl R O N3R O N N N R O N N R-N=C=O + N2 2 O R-NH2 BnOH R-NHCbz R-NHBoc R'NH2 O NHR' RHN t BuOH R O OH 首先酰氯被转化为酰基叠氮，其加热重排脱去一分子氮气后得到相应的异氰酸酯，异氰酸酯水解或和其他亲核试剂反应得到胺及相应的衍生物。早期的合成方法都是将酸转变为相应的酰氯，再生成酰基叠氮。后来Shiori（JACS，1972，94，6203）等人报道了DPPA和羧酸在室温下很温和的生成酰基叠氮，可一锅法合成胺。若直接用过量的醇或直接用醇做溶剂可得到相应的胺的衍生物。如用苄醇可一步得到Cbz保护的胺; 用叔丁醇可一步得到Boc保护的胺。 R O OH R-N=C=O R-NH2 P O N3 PhO PhO DPPA R O N3 H2O R O OH R-N=C=O P O N3 PhO PhO DPPA R O N3 R'OH R'OH R N H O O R' 一般情况下，用此方法直接做胺并不是一个好的方法，特别是制备烷基胺，其主要有两个原因：一是得到的胺特别是烷基胺不易纯化；二是加水分解异氰酸酯时得到的胺会和未反应完全的异氰酸酯反应成脲，因此分解时要剧烈搅拌，另外也有人使用稀酸水解异氰酸酯得到相应的胺的盐酸盐。 1.1 酰基叠氮重排合成胺示例
《药物化学》教学大纲
教学大纲 药物化学学科既是创新药物研究中的龙头学科，也是药学各专业的基础学科，它的根本任务是创制新药和有效利用或改进现有药物。药物化学课程是药学专业的主干课程，属于专业必修课。本课程总计51学时，所用教材为雷小平、徐萍主编的国家精品课程教材《药物化学》（高等教育出版社，2010年1月）。内容包括感染性疾病和癌症、中枢神经系统疾病和疼痛、外周神经系统疾病、心血管系统疾病、胃肠道系统疾病、内分泌系统疾病和药物化学基本原理等七大部分，可分为各论和总论。各论讲述各类疾病的治疗药物，内容包括药物类型、发现发展过程、作用机理、药物代谢、构效关系、研究进展、设计思路、制备方法等。总论在各论基础上主要介绍药物化学基本原理和方法，是新药研发的理论基础。课程具体内容及结构、相关知识点和课时等方面的组织安排如下： 绪论（1学时） 本章讲授药物化学的研究内容和任务，使学生对本课程有一正确认识和初步了解，明确本课程的要求。通过介绍我国药物化学的发展历史和研究现状，激发学生为发展医药事业努力学习的责任感。 感染性疾病和癌症 抗肿瘤药（4学时） 掌握：1、抗肿瘤药物按照作用靶点和作用原理的分类；2、烷化剂的分类，烷化剂中氮芥类的主要药物盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺的结构、作用机理、理化性质、相关的合成方法；3、干扰DNA和核酸合成的药物的分类，其中重点掌握抗代谢物类，重点药物氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷、磺巯嘌呤钠、甲氨喋呤的结构、作用机理，理化性质、合成方法。
熟悉：1、烷化剂其他的结构类型乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类及其代表药物包括苯丁酸氮芥、美法伦、塞替派、卡莫司汀、白消安、二溴卫矛醇、脱水卫矛醇；2、金属铂配合物的主要药物顺铂、卡铂的结构及作用机理；3、其他抗肿瘤药物博来霉素、放线菌素Ｄ、多柔比星、米托蒽醌、丝裂霉素C、拓扑异构酶抑制剂喜树碱、拓扑替康、鬼臼霉素及其衍生物依托泊苷（VP-16）、抗有丝分裂的药物秋水仙碱、长春碱、长春新碱及其衍生物长春地辛，紫杉醇； 了解：抗肿瘤药物新的作用靶点，如反义核苷酸，癌基因调控药，蛋白激酶C抑制剂和肿瘤血管生长抑制剂。 抗生素（5学时） 掌握: 1、治疗细菌性感染的抗生素的分类；2、β-内酰胺类抗生素的结构特点和各类结构的理化性质；3、β-内酰胺类抗生素的作用机理；4、β-内酰胺类抗生素重点药物青霉素钾、氨苄西林、头孢氨苄、头孢克洛、头孢曲松、头孢哌酮、亚胺培南的结构、理化性质、结构改造的思路及方法；5、主要的β-内酰胺酶抑制剂氧青霉素类的典型药物克拉维酸的结构、性质及其作用机理；6、为克服青霉素G的缺点所发展的半合成耐酸、耐酶、广谱青霉素，设计思路和设计方法，以及代表药物；7、头孢菌素类的结构改造及其构效关系；8、四环素族药物的基本结构，理化性质、构效关系及其代表药物，重点是多西环素、米诺环素；9、氯霉素的结构特点，缺点，结构改造的衍生物。 熟悉：1、以6-氨基青霉烷酸为基本母核半合成青霉素的一般合成方法；2、半合成青霉素的代表药物；3、头孢菌素类的发展概况及各代头孢菌素的主要药物；4、新的β-内酰胺抗生素氧头孢菌素和碳头孢烯的主要药物的结构和特点；5、头孢菌素的半合成方法；6、非典型的b－内酰胺抗生素的结构类型、特点及其代表药物；7、氨基糖苷类抗生素的主要类型及其结构改造的代表药物；8、大环内酯类抗生素及其结构改造衍生物代表药物；9、其他类抗生素林可霉素和环孢素的结构特点和性质。 2
其他方法合成胺
经典化学合成反应标准操作 1．Curtius 重排合成胺及相应的衍生物 Curtius 重排是一种常用的将羧酸转化为少一个碳的胺及相应衍生物的方法。 其机理如下 R O Cl R O N 3 R O R-N=C=O + N 2 2O R-NH 2 R-NHCbz R-NHBoc R'NH O NHR' RHN R O OH 首先酰氯被转化为酰基叠氮，其加热重排脱去一分子氮气后得到相应的异氰酸酯，异氰酸酯水解或和其他亲核试剂反应得到胺及相应的衍生物。 早期的合成方法都是将酸转变为相应的酰氯，再生成酰基叠氮。 后来Shiori （JACS ，1972，94，6203）等人报道了DPPA 和羧酸在室温下很温和的生成酰基叠氮，可一锅法合成胺。若直接用过量的醇或直接用醇做溶剂可得到相应的胺的衍生物。如用苄醇可一步得到Cbz 保护的胺; 用叔丁醇可一步得到Boc 保护的胺。 R O OH R-N=C=O R-NH 2 P O N 3 PhO PhO R O N 3 H 2O R O OH R-N=C=O P O N 3 PhO PhO R O N 3 R'OH R N H O O R' 一般情况下，用此方法直接做胺并不是一个好的方法，特别是制备烷基胺，其主要
有两个原因：一是得到的胺特别是烷基胺不易纯化；二是加水分解异氰酸酯时得到的胺会和未反应完全的异氰酸酯反应成脲，因此分解时要剧烈搅拌，另外也有人使用稀酸水解异氰酸酯得到相应的胺的盐酸盐。 1.1 酰基叠氮重排合成胺示例 F F O CO2H 2. NaN3, H2O, acetone F F O 2 2,6-difluoro-4-methoxyphenyl carboxylic acid (2.00 g, 10.6 mmol) was dissolved in thionyl chloride (16 mL). One drop of DMF was added and the mixture was heated to reflux for 2 h. The crude mixture was evaporated to dryness and the residue was dissolved in 5mL acetone. A solution of sodium azide (970 mg, 14.9 mmol) in water (2 mL ) was added dropwise at room temperature. After 30 min, water (10 mL) was added and the solution was extracted with toluene (50 mL). The organic layers were dried over sodium sulfate and heated to reflux for 30 min. Then 10 mL of a 45% sodium hydroxide solution was added and the mixture was heated for a further 30 min. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane) to yield 660 mg (39%) of the title compound. Reference:Tetrahedron Lett., 2004, 45, 95 - 98. 1.2 使用DPPA合成胺示例 CO2H O O NO2 NH2 O O NO2 78% 2-benzyloxy-3-methoxy-4-nitroanilin acid (27.9 g, 91.8 mmol) was dissolved in THF (400 mL) and treated with Et3N (30 mL). Diphenylphosphoryl azide (26.5 g, 96.4 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 3 h at 25 o C. H2O (150 mL) was added and the reaction mixture was refluxed for 2 h. The solvent was removed in vacuo and
药物化学复习思维导图
抗肿瘤药1、直接作用于DNA，破坏结构和功能的药物 2、干扰DNA 和核酸合成的药物（抗代谢） 3、抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 4、作用于肿瘤信号转导通路的药物 烷化剂 金属铂配合物：顺铂 天然产物 拓扑异构酶抑制剂 氮芥类：氮甲、环磷酰胺 氮丙啶类（亚乙基亚胺类）：丝裂霉素C 甲磺酸酯类：白消安 亚硝基脲类：卡莫司汀 Topo Ⅰ抑制剂：喜树碱类（拓扑替康） 嵌入型Topo Ⅱ抑制剂:蒽醌类（多柔比星、柔红霉素） 博来霉素 放线菌素D 高三尖杉酯碱 嵌入型Topo Ⅱ抑制剂：鬼臼毒素 嘧啶拮抗物：5-F u、阿糖胞苷、吉西他滨 嘌呤拮抗物：巯嘌呤 叶酸拮抗物：氨基蝶呤、甲氨蝶呤、雷替曲塞、培美曲塞 微管组装抑制剂 微管稳定剂及微管组装促进剂：紫杉烷类：紫杉醇及其衍生物 在微管蛋白上有一个结合位点的药物:秋水仙碱、秋水酰胺、鬼臼毒 在微管蛋白上有两个结合位点的药物：长春碱、美登木素 蛋白激酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂 Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂：甲磺酸伊马替尼 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼 多激酶靶点的抑制剂：索拉菲尼
抗病 毒 抑制病毒复制初始时期的药物 干扰病毒核酸复制的药物 金刚烷胺类：金刚乙胺 干扰素及干扰素诱导剂：替洛隆 流感病毒神经氨酸酶抑制剂：扎那米韦、 奥司他韦 核苷类 非核苷类：利巴韦林 、膦甲酸 嘧啶核苷类：曲氟尿苷、阿糖胞苷 嘌呤核苷类：阿糖腺苷、阿昔洛韦、西多福韦 抗病毒和 抗 艾 滋抗艾 滋 逆转录酶抑制剂 HIV蛋白酶抑制剂 HIV进入抑制剂 整合酶抑制剂 核苷类：齐多夫定、扎西他滨、拉米夫定 非核苷酸类：奈韦拉平、依法韦伦 肽类抑制剂 拟肽类抑制剂：沙奎那韦 非肽类抑制剂
注射用利奈唑胺立项报告
注射用利奈唑胺立项报告 一、品种基本情况 1.1 药品名称通用名称： 商品名称： 1.2 药物化学结构式、分子式、分子量1. 2.1 药物化学结构式 1.2.2 分子式:C16H20FN3O4 1.2.3 分子量:337.35 1.3 药理类型及作用机制 1.3.1 药理类型
体外试验和临床使用结果均表明利奈唑胺对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性：需氧的和兼性的革兰氏阳性致病菌，屎肠球菌(仅指耐万古霉素的菌珠)，金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林的菌珠)，无乳链球菌、肺炎链球菌(包括对多药耐药的菌株[mdrsp])，化脓性链球菌。 下列菌株中至少90%体外最低抑菌浓度(mic)低于或等于利奈唑胺的敏感范围：需氧的和兼性的革兰氏阳性致病菌、粪肠球菌(包括耐万古霉素的菌珠)、屎肠球菌(万古霉素敏感的菌珠)、表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林的菌珠)、嗜血葡萄球菌属、草绿色链球菌属、需氧的和兼性的革兰氏阴性致病菌、多杀巴斯德菌。该数据仅为体外研究资料，其临床意义尚不明确，尚未通过充分的及严格对照的临床研究证实利奈唑胺临床上用于治疗由这些微生物引起的感染的安全性和有效性。 1.3.2 作用机制 利奈唑胺是细菌蛋白质合成抑制剂，与细菌50s亚基上核糖体rna 的23s位点结合，从而阻止形成70s始动复合物，前者为细菌转译过程中非常重要的组成部分。由于利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mrna与核糖体连接，从而抑制了细菌蛋白质的合成。研究表明通常导致阳性细菌对作用于50s核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺无影响，包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。时间—杀菌曲线研究结果表明利奈唑胺为肠球菌和葡萄球菌的抑菌剂，为大多数链
利奈唑胺合成新进展
第２８卷第１期 ２０１９年３月 淮海工学院学报（自然科学版） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕａｉｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ） Ｖｏｌ．２８ Ｎｏ．１ Ｍａｒ．２０１９ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－６６８５．２０１９．０１．０１５ 利奈唑胺合成新进展＊? 吴煜然１ａ，任抒婷１ａ，刘书豪１ａ，王有宪１ａ，王 蕾１ａ，刘玮炜１ａ，ｂ，２ （１．淮海工学院ａ．药学院；ｂ．江苏省海洋药物活性分子筛选重点实验室，江苏连云港 ２２２００５； ２．江苏省海洋资源开发研究院，江苏连云港 ２２２００５） 摘 要：利奈唑胺是第一个人工合成的噁唑烷酮类抗生素，主要用于治疗革兰氏阳性球菌引起的感染．利奈唑胺独特的作用部位和作用方式使其不易与其他抗菌药发生交叉耐药，具有良好的治疗效果，在临床上得到广泛应用．综述了近５年利奈唑胺的合成方法，并对各种方法进行了分析比较．关键词：利奈唑胺；合成方法；噁唑烷酮 中图分类号：ＴＱ４６５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７２－６６８５（２０１９）０１－００６４－０４ Ｎｅｗ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＬｉｎｅｚｏｌｉｄＷＵ Ｙｕｒａｎ１ａ，ＲＥＮ Ｓｈｕｔｉｎｇ１ａ，ＬＩＵ Ｓｈｕｈａｏ１ａ，ＷＡＮＧ Ｙｏｕｘｉａｎ１ａ，ＷＡＮＧ Ｌｅｉ １ａ，ＬＩＵ Ｗｅｉｗｅｉ １ａ，ｂ，２（１．ａ．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ；ｂ．Ｊｉａｎｇｓｕ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｍａｒｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ， Ｈｕａｉｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ ２２２００５，Ｃｈｉｎａ； ２．Ｊｉａｎｇｓｕ Ｍａｒｉｎｅ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ ２２２００５，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ ｉｓ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ，ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｍａｉｎｌｙ ｕｓｅｄ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｉｎ－ｆｅｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ Ｇｒａｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ．Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ ｉｓ ｎｏｔ ｅａｓｙ ｔｏ ｃｒｏｓｓ－ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉ－ｂｉｏｔｉｃｓ ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｉｔｓ ｕｎｉｑｕｅ ｓｉｔｅ ａｎｄ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ．Ｉｔ ｈａｓ ｇｏｏｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ ｈａｓ ｂｅｅｎｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｆｉｖｅ ｙｅａｒｓ ｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ，ａｎｄ ｔｈｅ ｖａｒｉｏｕｓ ｍｅｔｈｏｄｓ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｅｄ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄｓ；ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ 利奈唑胺（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ），化学名为（Ｓ）－Ｎ－［［３－［３－氟－４－（４－吗啉基）苯基］－２－氧代－５－噁唑烷基］甲基］－乙酰胺，２０００年获得美国ＦＤＡ批准上市，是第一个化学全合成的应用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，主要用于治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）以及耐万古霉素肠球菌（ＶＲＥ）引起的感染［１－２］．与其他药物不同，利奈唑胺具有独特的作用机制，它不影响肽基转移酶活性，只作用于翻译系统的起始阶段，抑制ｍＲＮＡ与核糖体连接，阻止７０Ｓ起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质的合成［３－４］．因其独特的作用位点和作用方式，利奈唑胺不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，同时在体外也不易诱导细菌耐药性的产生，对革兰氏阳性球菌有着很好的抑菌活性，是一种极具临床应用价值的新型抗菌药［５－６］．噁唑烷酮母核的构建是利奈唑胺（结构式见图１）合成中的关键步骤，可通过异氰酸酯与环氧乙烷反应，或酰胺与卤代醇的取代成环反应合成，也可直接引入该噁唑酮结构［７－８］．本文介绍了近５年利奈唑胺合成的进展，并比较了各种合成方法，以便为利奈唑胺的制备寻找一条更适合工业化生产的合成路线． ＊收稿日期：２０１９－０２－０４；修订日期：２０１９－０２－２７ 基金项目：江苏省高校优势学科建设工程资助项目；江苏省研究生科研与实践创新计划项目（ＫＹＣＸ１８－２５８０，ＫＹＣＸ１８－２５８８）；江苏省海洋生物技术重点实验室开放课题（ＨＳ２０１４００７）；国家海洋公益性行业科研专项（２０１５０５０２３）；连云港市“５２１工程”资助项目 （ＬＹＧ５２１０５－２０１８０２３） 作者简介：吴煜然（１９９６－），女，江苏泰州人，淮海工学院药学院硕士研究生，主要从事有机合成方面的研究，（Ｅ－ｍａｉｌ）２５４１９７３５６０＠ｑｑ．ｃｏｍ．通讯作者：刘玮炜（１９６５－），女，江苏滨海人，淮海工学院药学院教授，博士，主要从事有机合成方面的研究，（Ｅ－ｍａｉｌ）ｌｉｕｗｅｉｗｅｉ２５５＠１６３．ｃｏｍ．