染色体微阵列分析在产前诊断中的应用
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验周期只需两天，可缩短患者的心理焦虑时间，而
而后者是根据人类基因组单核苷酸多态性位点设计
探针位点，优势在于除了能够检出ＣＮＶ以外，还能
且实验的流程经标准化处理，其结果运用软件分析，
代替了以往的主观判断，降低了人为偏差¨８。挣Ｊ。但
够检测出大多数的单亲二倍体以及检测到低水平的 嵌合体哺。１叫及单基因疾病等，有利于大量样本关联
结合了传统的比较基因组杂交与基因探针两种方法，
其基本原理是将待测基因组ＤＮＡ用特定的荧光或生 物素进行标记，然后结合到已包埋在固相载体上的
探针阵列中，再通过检测待测基因与探针的杂交信 号以实现对海量的基因信息的定量分析，该技术以 ＰＣＲ和分子杂交为基础，实现对靶基因的快速、有
效地检测，这样不仅显著提高了检测结果的准确度， 还大大提高了检测效率ＨＪ。目前，ＣＭＡ根据芯片所 使用探针类型的不同分为两大类，分别是微阵列比 较基因组杂交（ａｒｒａｙ—ｂａｓｅｄ
ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ
ａｌｓｏ ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐａｌ
ｃａｕｓｅ
ａｎａｌｙｓｉｓ（ＣＭＡ）ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ
ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｇｅｎｏｍｉｃ
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（ａＣＧＨ）ａｎｄ ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
ｎｅｘｔ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ—ｂａｓｅｄ ａｒｒａｙｓ（ＳＮＰ—Ａｒｒａｙ）ｉｎ ｐｒｅｎａｔａｌ ａｎｄ ｐｏｓｔｎａｔａｌ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｃｏｕｌｄ ｇｕｉｄｅ ｔｈｅ ｂｉｒｔｈｓ ｏｆ ｆａｍｉｌｉｅｓ ｂｙ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＤＮＡ
ｉｎ ｓｉｔｕ
ຫໍສະໝຸດ Baidu
段较小的拷贝数变异则存在漏检。针对染色体的拷 贝数变异，近年来多项研究表明ＣＭＡ技术能对其进
行精准检测。ＣＭＡ技术分辨率高，可检测出低于 ５０ｋｂ的微缺失及微重复，且有效地克服或弥补了现
有的染色体检测技术的局限性，将染色体的诊断提
高到了亚显微甚至是基因的水平上，极大地提高了 染色体异常的检出率，而且其具有特异性高、灵敏 度强、操作简单快速等优势，已被广泛应用于微生
基因组计划完成后衍生的一种新的分子水平染色体 分析技术，在进行全基因组扫描时，其高分辨率能
够检出＜５０ｋｂ的基因拷贝数变异。ＣＭＡ技术主要
核型分析是产前细胞遗传诊断的“金标准”，其优点 是可以检测到染色体的平衡异位，该技术需要培养
足够量的细胞才能进行人工镜检，而且只能分辨大 于１０Ｍｂ的染色体变异，存在较高的人为偏差。而 ＦＩＳＨ作为针对核型分析缺陷而发展的一项更为精细 的技术，具有比核型分析更高的分辨率并且可以检 测到平衡及不平衡易位以及融合基因，但其一次只
妇产与遗传（电子版）２０１６年１２月第６卷第４期Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ—Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ
ａｎｄＧｅｎｅｔｉｃｓ，Ｄｅｃ ２０１６，Ｖ０１．６，Ｎｏ．４
・３－
ＤＯＩ：１０．３８６８／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５—１５５８．２０１６．０４．００２
・遗传性疾病・
染色体微阵列分析在产前诊断中的应用
刘翠娴熊符
【摘要】染色体微缺失、微重复等基因组结构的畸变是导致胎儿发育迟缓、畸形、流产、
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）、多重连接探针扩增技术、荧 光定量ＰＣＲ、聚合酶链式反应及Ｓａｎｇｅｒ测序、高通 量测序等。其中，染色体微阵列分析是２００１年人类
物、肿瘤、遗传｜生疾病及产前诊断等多个领域。１２。１
３｜。
ＣＭＡ作为一种新的检测技术，相对于传统的检 测方法有不可比拟的优点０１４］。传统的Ｇ显带染色体
连锁研究，但不能识别基因组拷贝数变异¨１【。 二、ＣＭＡ技术的优势 在产前诊断的过程中，对于常规产前检查、唐 氏筛查、超声检查等发现的可疑征象，往往需要进
是，ＣＭＡ也存在一定的缺点，例如不能检测平衡异 位、倒位。更为重要的是，ＣＭＡ目前最大问题是对
结果的正确解读，其原因在于该技术能找出约１％
的不确定性的拷贝数变异，这会给遗传咨询带来一 定的困扰［２０。２１｜。即使ＣＭＡ存在上述一些缺点，但
ａｓ
ｔｈｅ ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ｔｏｏｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ。
ｔｏ
ｅｘａｍｉｎｅ
ｔｈｅ ｕｎｅｘｐｌａｉｎｅｄ ｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ，ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ
ａｎｄ ａｕｔｉｓｔｉｃ
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ
ｍｉｅｒｏａｒｒａｙ
死胎和儿童先天性缺陷的内在因素，也是导致围产儿出生缺陷的主要原因。应用染色体微阵 列分析（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ
ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ
ａｎａｌｙｓｉｓ，ＣＭＡ）进行产前、产后遗传病诊断是提高染色体疾
病检出率、查明病因并指导家庭下一胎生育的一个有效措施。ＣＭＡ以外周血、羊水、绒毛或 流产物等组织中提取的ＤＮＡ作为样本，检查全基因组染色体的变化，可以有效检测到常规 染色体核型分析难以查出的染色体微缺失、微重复、单亲二倍体和杂合性缺失等基因组失衡 现象，是目前国际上最先进的细胞分子遗传学诊断手段。２０１０年美国细胞遗传学会推荐将染 色体芯片代替核型分析作为不明原因智力低下、多发畸形和孤独症疾病的首选诊断手段。
ａｎａｌｙｓｉｓ；Ａｒｒａｙ—ｂａｓｅｄ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ；
Ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｌｏｙｍｏｐｈｉｓｍ ａｒｒａｙ；Ｐｒｅｎａｔａｌ ｄｅｃｔｉｏｎ
一、引言
当今各国重视的卫生问题。相当一部分出生缺陷是
出生缺陷可造成胎儿、婴儿的死亡，人类寿命基因及染色体变异导致，而基因组拷贝数变异就是 的缩短，并可导致许多儿童患病和残疾，ＮＥＮＮ其中之一¨引。基因组拷贝数变异（ｃｏｐｙ
中会出现假阳性及假阴性结果，可能原因包括母体
细胞嵌合、母体的癌细胞、消失的双胎以及母体的
拷贝数变异、游离在母体外周血的胎儿遗传片段少
等。所以，无创产前高通量测序结果阳性的孕妇都 需要进一步做有创的ＣＭＡ或核型检测，结合ＣＭＡ 或核型结果对孕妇胎儿情况进行判断。同时，ＣＭＡ
筛查Ｌ２２。２ ３Ｉ。高通量测序即深度测序，是在人类基因 组测序顺利完成的基础上发展起来的第二代测序技
精神发育迟滞、自闭症、多种先天性异常或畸形等 患者的第一线实验室检测技术；当超声或胎儿磁共
振成像技术检测胎儿存在结构异常，或当进行非整
术，该技术能较好地检测到１３、１８、２１号染色体的 整体变化情况，但对于更细微的基因组拷贝数变异， 则需要提高测序的深度才能检测成功，该技术对生 物信息分析要求比较高，要处理大量的测序数据。
【关键词】
前诊断
染色体微阵列分析；微阵列比较基因组杂交；单核苷酸多态性微阵列；产
【中图分类号】Ｒ７１４．５５
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】
ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｓ ｔｈｅ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ
ｃａｕｓｅ
【文献标识码】ｃ
ｏｆ
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ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｇｅｎｏｍｉｃ
能检测一到数个异常染色体片段，而且不能检测杂
合子缺失（１０ｓｓ
ｏｆ
ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ，ＬＯＨ）／单亲二倍
体（ｕｎｉｐａｒｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｍｙ，ＵＰＤ）。而且，ＦＩＳＨ的检测 依赖探针，目前所制备的探针类型及数目比较单一， 不能作为全基因筛查的一种方法。相较于Ｇ显带及 ＦＩＳＨ检测方法，ＣＭＡ分辨率高，能够全基因组范 围内检测到细微的缺失及重复；同时，ＳＮＰ ａｒｒａｙ利
ｅｘｔｒａｃｔｓ ｒａｔｅ
ｏｆ
ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｙ．Ｔｈｅ
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ｆｒｏｍ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ，ａｍｎｉｏｔｉｃ ｆｌｕｉｄ，ｖｉｌｌｕｓ
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ｇｒｏｗｔｈ
ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ，ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｍｉｓｃａｒｒｉａｇｅ，ｓｔｉｌｌｂｉｒｔｈ ａｎｄ ｏｆ ｐｅｆｉｎａｔａｌ ｂｉｒｔｈ ｄｅｆｅｃｔ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ
ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｄｅｆｅｃｔｓ，ｗｈｉｃｈ
ｔｈｅ ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｗｈｏｌｅ—ｇｅｎｏｍｅ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ．Ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｈｅｌｐ ｏｆ ＣＭＡ，ｗｅ ｓｕｃｈ
ａｓ
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ｇｅｎｏｍｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ
ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｍｉｃｒｏｄｅｌｅｔｉｏｎ，ｍｉｃｒｏ—ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｕｎｉｐａｒｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｍｙ（ＵＰＤ）ａｎｄ ｃｏｕｌｄ ｈａｒｄｌｙ ｂｅ ｆｏｕｎｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｋａｒｙｏｔｙｐｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ
而且，无创产前高通量测序在染色体非整倍体检测
倍体快速扫描的结果是阴性时，建议ａＣＧＨ可以代
替染色体核型分析，作为一个适当的诊断检查‘２ ９Ｉ。 鉴于ＣＭＡ技术在医疗领域得到的高度评价，接下来 简要地介绍ＣＭＡ技术在产前诊断中的临床应用。 １．多发性自然流产的原因排查：２０１２年， Ｗａｐｎｅｒ等心珀人曾对３ ８２２例核型正常的样本进行检 测，发现９６例（２．５％）存在或可能存在致病的染 色体拷贝数变化。而有研究显示，核型分析正常的 群体中依然能检测出６％的染色体异常，而这部分 人发生流产的风险更高。而５％的流产原因已经明 确是由于染色体的微缺失、微重复导致，而这种畸
ｌｏｓｓ ｏｆ
ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ（ＬＯＨ）ｔｈａｔ
ｂｅｅｎ
ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｉｔ ｈａｓ
ｐｒｏｖｅｄ ｔｈａｔ ＣＭＡ ｉｓ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ
ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．Ｉｎ ２０１０，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ＣＭＡ，ｉｎｓｔｅａｄ ｏｆ ｋａｒｙｏｔｙｐｅ ａｎａｌｙｓｉｓ，
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ａＣＧＨ）及单核苷酸多态性微阵列
（ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｌｏｙｍｏｐｈｉｓｍ ａｒｒａｙ，ＳＮＰ ａｒｒａｙ）技
术口。］。前者探针来源于基因组寡核苷酸序列，其 优势在于检测拷贝数变异方面，该技术的探针能覆 盖全基因组位点，分辨率可精确到５０ ｂｐ或以下；
用高密度的单核苷酸芯片检测基因组基因的多态性， 可以进行ＬＯＨ、ＵＰＤ以及多倍体的检测等¨卜１７ｊ。 而且，ＣＭＡ的检测无需进行羊水细胞培养，整个实
其对拷贝数变异检测具有显著优势，其临床应用价 值不可低估。
行细胞和分子层面的更为准确精细的检测。临床上
常用的手段有细胞培养染色体核型分析、ＦＩＳＨ、比 较基因组杂交（ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ
ｇｅｎｏｍｉｃ
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，
随着科学的进步，产前筛查技术也是日新月异。
近几年发展比较快的无创产前诊断即孕妇外周血高 通量测序就是其中之一，其特点是对胎儿没有创伤，
ｎｕｍｂｅｒ
作者单位：佛山市高明区人民医院检验科（刘翠娴）；南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室（熊符） 通讯作者：熊符，Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｉｏｎｇｆｕ＠ｆｉｍｍｕ，ｅｄｕ．ｃｎ
万方数据
妇产与遗传（电子版）２０１６年１２月第６卷第４期Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ—Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ
ａｎｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｄｅｃ ２０１６，Ｖ０１．６，Ｎｏ．４
ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ，ＣＮＶｓ）即染色体片段的重复或缺失，指
染色体结构变异如缺失或重复或易位或倒位，对片
与已报道的正常基因组相比，拷贝数存在差异且增
加或减少的碱基数目＞１ｋｂ，这是一种十分普遍的染 色体变异，并且很多染色体数目的变异都与疾病直 接相关口］。为减少及预防缺陷婴儿的出生，精准的 产前诊断技术及专业的遗传咨询必不可少。目前， 主要的产前诊断技术包括核型分析、染色体微阵列 分析、荧光原位杂交技术（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ
ＣＧＨ）等。通过Ｇ显带染色体核型分析技术可以检 出的基因组拷贝数变化主要表现形式为较大片段的
万方数据
妇产与遗传（电子版）２０１６年１２月第６卷第４期Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ—Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ
ａｎｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｄｅｃ ２０１６，Ｖ０１．６，Ｎｏ．４
并且敏感性及特异性高，适合胎儿染色体非整倍体
而后者是根据人类基因组单核苷酸多态性位点设计
探针位点，优势在于除了能够检出ＣＮＶ以外，还能
且实验的流程经标准化处理，其结果运用软件分析，
代替了以往的主观判断，降低了人为偏差¨８。挣Ｊ。但
够检测出大多数的单亲二倍体以及检测到低水平的 嵌合体哺。１叫及单基因疾病等，有利于大量样本关联
结合了传统的比较基因组杂交与基因探针两种方法，
其基本原理是将待测基因组ＤＮＡ用特定的荧光或生 物素进行标记，然后结合到已包埋在固相载体上的
探针阵列中，再通过检测待测基因与探针的杂交信 号以实现对海量的基因信息的定量分析，该技术以 ＰＣＲ和分子杂交为基础，实现对靶基因的快速、有
效地检测，这样不仅显著提高了检测结果的准确度， 还大大提高了检测效率ＨＪ。目前，ＣＭＡ根据芯片所 使用探针类型的不同分为两大类，分别是微阵列比 较基因组杂交（ａｒｒａｙ—ｂａｓｅｄ
ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ
ａｌｓｏ ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐａｌ
ｃａｕｓｅ
ａｎａｌｙｓｉｓ（ＣＭＡ）ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ
ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｇｅｎｏｍｉｃ
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（ａＣＧＨ）ａｎｄ ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
ｎｅｘｔ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ—ｂａｓｅｄ ａｒｒａｙｓ（ＳＮＰ—Ａｒｒａｙ）ｉｎ ｐｒｅｎａｔａｌ ａｎｄ ｐｏｓｔｎａｔａｌ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｃｏｕｌｄ ｇｕｉｄｅ ｔｈｅ ｂｉｒｔｈｓ ｏｆ ｆａｍｉｌｉｅｓ ｂｙ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＤＮＡ
ｉｎ ｓｉｔｕ
ຫໍສະໝຸດ Baidu
段较小的拷贝数变异则存在漏检。针对染色体的拷 贝数变异，近年来多项研究表明ＣＭＡ技术能对其进
行精准检测。ＣＭＡ技术分辨率高，可检测出低于 ５０ｋｂ的微缺失及微重复，且有效地克服或弥补了现
有的染色体检测技术的局限性，将染色体的诊断提
高到了亚显微甚至是基因的水平上，极大地提高了 染色体异常的检出率，而且其具有特异性高、灵敏 度强、操作简单快速等优势，已被广泛应用于微生
基因组计划完成后衍生的一种新的分子水平染色体 分析技术，在进行全基因组扫描时，其高分辨率能
够检出＜５０ｋｂ的基因拷贝数变异。ＣＭＡ技术主要
核型分析是产前细胞遗传诊断的“金标准”，其优点 是可以检测到染色体的平衡异位，该技术需要培养
足够量的细胞才能进行人工镜检，而且只能分辨大 于１０Ｍｂ的染色体变异，存在较高的人为偏差。而 ＦＩＳＨ作为针对核型分析缺陷而发展的一项更为精细 的技术，具有比核型分析更高的分辨率并且可以检 测到平衡及不平衡易位以及融合基因，但其一次只
妇产与遗传（电子版）２０１６年１２月第６卷第４期Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ—Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ
ａｎｄＧｅｎｅｔｉｃｓ，Ｄｅｃ ２０１６，Ｖ０１．６，Ｎｏ．４
・３－
ＤＯＩ：１０．３８６８／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５—１５５８．２０１６．０４．００２
・遗传性疾病・
染色体微阵列分析在产前诊断中的应用
刘翠娴熊符
【摘要】染色体微缺失、微重复等基因组结构的畸变是导致胎儿发育迟缓、畸形、流产、
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）、多重连接探针扩增技术、荧 光定量ＰＣＲ、聚合酶链式反应及Ｓａｎｇｅｒ测序、高通 量测序等。其中，染色体微阵列分析是２００１年人类
物、肿瘤、遗传｜生疾病及产前诊断等多个领域。１２。１
３｜。
ＣＭＡ作为一种新的检测技术，相对于传统的检 测方法有不可比拟的优点０１４］。传统的Ｇ显带染色体
连锁研究，但不能识别基因组拷贝数变异¨１【。 二、ＣＭＡ技术的优势 在产前诊断的过程中，对于常规产前检查、唐 氏筛查、超声检查等发现的可疑征象，往往需要进
是，ＣＭＡ也存在一定的缺点，例如不能检测平衡异 位、倒位。更为重要的是，ＣＭＡ目前最大问题是对
结果的正确解读，其原因在于该技术能找出约１％
的不确定性的拷贝数变异，这会给遗传咨询带来一 定的困扰［２０。２１｜。即使ＣＭＡ存在上述一些缺点，但
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ｔｈｅ ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ｔｏｏｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ。
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ｔｈｅ ｕｎｅｘｐｌａｉｎｅｄ ｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ，ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ
ａｎｄ ａｕｔｉｓｔｉｃ
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ
ｍｉｅｒｏａｒｒａｙ
死胎和儿童先天性缺陷的内在因素，也是导致围产儿出生缺陷的主要原因。应用染色体微阵 列分析（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ
ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ
ａｎａｌｙｓｉｓ，ＣＭＡ）进行产前、产后遗传病诊断是提高染色体疾
病检出率、查明病因并指导家庭下一胎生育的一个有效措施。ＣＭＡ以外周血、羊水、绒毛或 流产物等组织中提取的ＤＮＡ作为样本，检查全基因组染色体的变化，可以有效检测到常规 染色体核型分析难以查出的染色体微缺失、微重复、单亲二倍体和杂合性缺失等基因组失衡 现象，是目前国际上最先进的细胞分子遗传学诊断手段。２０１０年美国细胞遗传学会推荐将染 色体芯片代替核型分析作为不明原因智力低下、多发畸形和孤独症疾病的首选诊断手段。
ａｎａｌｙｓｉｓ；Ａｒｒａｙ—ｂａｓｅｄ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ；
Ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｌｏｙｍｏｐｈｉｓｍ ａｒｒａｙ；Ｐｒｅｎａｔａｌ ｄｅｃｔｉｏｎ
一、引言
当今各国重视的卫生问题。相当一部分出生缺陷是
出生缺陷可造成胎儿、婴儿的死亡，人类寿命基因及染色体变异导致，而基因组拷贝数变异就是 的缩短，并可导致许多儿童患病和残疾，ＮＥＮＮ其中之一¨引。基因组拷贝数变异（ｃｏｐｙ
中会出现假阳性及假阴性结果，可能原因包括母体
细胞嵌合、母体的癌细胞、消失的双胎以及母体的
拷贝数变异、游离在母体外周血的胎儿遗传片段少
等。所以，无创产前高通量测序结果阳性的孕妇都 需要进一步做有创的ＣＭＡ或核型检测，结合ＣＭＡ 或核型结果对孕妇胎儿情况进行判断。同时，ＣＭＡ
筛查Ｌ２２。２ ３Ｉ。高通量测序即深度测序，是在人类基因 组测序顺利完成的基础上发展起来的第二代测序技
精神发育迟滞、自闭症、多种先天性异常或畸形等 患者的第一线实验室检测技术；当超声或胎儿磁共
振成像技术检测胎儿存在结构异常，或当进行非整
术，该技术能较好地检测到１３、１８、２１号染色体的 整体变化情况，但对于更细微的基因组拷贝数变异， 则需要提高测序的深度才能检测成功，该技术对生 物信息分析要求比较高，要处理大量的测序数据。
【关键词】
前诊断
染色体微阵列分析；微阵列比较基因组杂交；单核苷酸多态性微阵列；产
【中图分类号】Ｒ７１４．５５
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】
ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｓ ｔｈｅ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ
ｃａｕｓｅ
【文献标识码】ｃ
ｏｆ
ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
ｇｅｎｏｍｅ
ｓｕｃｈ
ａｓ
ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ
ｍｉｃｒｏｄｅｌｅｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｉｃｒｏ—
ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｇｅｎｏｍｉｃ
能检测一到数个异常染色体片段，而且不能检测杂
合子缺失（１０ｓｓ
ｏｆ
ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ，ＬＯＨ）／单亲二倍
体（ｕｎｉｐａｒｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｍｙ，ＵＰＤ）。而且，ＦＩＳＨ的检测 依赖探针，目前所制备的探针类型及数目比较单一， 不能作为全基因筛查的一种方法。相较于Ｇ显带及 ＦＩＳＨ检测方法，ＣＭＡ分辨率高，能够全基因组范 围内检测到细微的缺失及重复；同时，ＳＮＰ ａｒｒａｙ利
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ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｄｅｆｅｃｔｓ，ｗｈｉｃｈ
ｔｈｅ ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｗｈｏｌｅ—ｇｅｎｏｍｅ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ．Ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｈｅｌｐ ｏｆ ＣＭＡ，ｗｅ ｓｕｃｈ
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ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｍｉｃｒｏｄｅｌｅｔｉｏｎ，ｍｉｃｒｏ—ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｕｎｉｐａｒｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｍｙ（ＵＰＤ）ａｎｄ ｃｏｕｌｄ ｈａｒｄｌｙ ｂｅ ｆｏｕｎｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｋａｒｙｏｔｙｐｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ
而且，无创产前高通量测序在染色体非整倍体检测
倍体快速扫描的结果是阴性时，建议ａＣＧＨ可以代
替染色体核型分析，作为一个适当的诊断检查‘２ ９Ｉ。 鉴于ＣＭＡ技术在医疗领域得到的高度评价，接下来 简要地介绍ＣＭＡ技术在产前诊断中的临床应用。 １．多发性自然流产的原因排查：２０１２年， Ｗａｐｎｅｒ等心珀人曾对３ ８２２例核型正常的样本进行检 测，发现９６例（２．５％）存在或可能存在致病的染 色体拷贝数变化。而有研究显示，核型分析正常的 群体中依然能检测出６％的染色体异常，而这部分 人发生流产的风险更高。而５％的流产原因已经明 确是由于染色体的微缺失、微重复导致，而这种畸
ｌｏｓｓ ｏｆ
ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ（ＬＯＨ）ｔｈａｔ
ｂｅｅｎ
ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｉｔ ｈａｓ
ｐｒｏｖｅｄ ｔｈａｔ ＣＭＡ ｉｓ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ
ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．Ｉｎ ２０１０，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ＣＭＡ，ｉｎｓｔｅａｄ ｏｆ ｋａｒｙｏｔｙｐｅ ａｎａｌｙｓｉｓ，
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ａＣＧＨ）及单核苷酸多态性微阵列
（ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｌｏｙｍｏｐｈｉｓｍ ａｒｒａｙ，ＳＮＰ ａｒｒａｙ）技
术口。］。前者探针来源于基因组寡核苷酸序列，其 优势在于检测拷贝数变异方面，该技术的探针能覆 盖全基因组位点，分辨率可精确到５０ ｂｐ或以下；
用高密度的单核苷酸芯片检测基因组基因的多态性， 可以进行ＬＯＨ、ＵＰＤ以及多倍体的检测等¨卜１７ｊ。 而且，ＣＭＡ的检测无需进行羊水细胞培养，整个实
其对拷贝数变异检测具有显著优势，其临床应用价 值不可低估。
行细胞和分子层面的更为准确精细的检测。临床上
常用的手段有细胞培养染色体核型分析、ＦＩＳＨ、比 较基因组杂交（ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ
ｇｅｎｏｍｉｃ
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，
随着科学的进步，产前筛查技术也是日新月异。
近几年发展比较快的无创产前诊断即孕妇外周血高 通量测序就是其中之一，其特点是对胎儿没有创伤，
ｎｕｍｂｅｒ
作者单位：佛山市高明区人民医院检验科（刘翠娴）；南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室（熊符） 通讯作者：熊符，Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｉｏｎｇｆｕ＠ｆｉｍｍｕ，ｅｄｕ．ｃｎ
万方数据
妇产与遗传（电子版）２０１６年１２月第６卷第４期Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ—Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ
ａｎｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｄｅｃ ２０１６，Ｖ０１．６，Ｎｏ．４
ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ，ＣＮＶｓ）即染色体片段的重复或缺失，指
染色体结构变异如缺失或重复或易位或倒位，对片
与已报道的正常基因组相比，拷贝数存在差异且增
加或减少的碱基数目＞１ｋｂ，这是一种十分普遍的染 色体变异，并且很多染色体数目的变异都与疾病直 接相关口］。为减少及预防缺陷婴儿的出生，精准的 产前诊断技术及专业的遗传咨询必不可少。目前， 主要的产前诊断技术包括核型分析、染色体微阵列 分析、荧光原位杂交技术（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ
ＣＧＨ）等。通过Ｇ显带染色体核型分析技术可以检 出的基因组拷贝数变化主要表现形式为较大片段的
万方数据
妇产与遗传（电子版）２０１６年１２月第６卷第４期Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ—Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ
ａｎｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｄｅｃ ２０１６，Ｖ０１．６，Ｎｏ．４
并且敏感性及特异性高，适合胎儿染色体非整倍体