第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
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Mannich反应
分子内mannich反应
三、追溯求源法
❖ 追溯求源法——从药物分子的化学结构出发，将其化学合 成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法。 ❖ C-杂原子键：C-N，C-O，C-S，常为易拆键部位
抗真菌药益康唑(Econazole, 2-29)
a法：
b法：
❖ b法中，在碱性条件下制备(2-32)时，将不可避免发生(231)的自身烷基化反应，生成副产物，收率降低。故a法更 有利。
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
结构分析
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
黄连素合成路线 （未模拟类推）
从合成化学观点来看，这条线路是合理的。但是由于线路 较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生产。
1969年Muller等发表了二氢帕马丁、帕马丁的合成法。
二氢帕马丁
帕马丁
模拟类推法设计的黄连素合成路线： 黄连素
❖ C ≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计 ❖ 促凝血药氨甲环酸（凝血酸，Tranexamic acid，2-34)
四、模拟类推法
对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类 似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始， 通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物 工艺路线设计。
本节主要内容
❖ 1.药物工艺路线设计应考虑因素 ❖2. 类型反应法 ❖3. 分子对称法 ❖4. 追溯求源法 ❖5. 模拟类推法
第三节 药物合成工艺路线的评价与选择
一、药物合成工艺路线的评价标准
理想的药物工艺路线的要求
❖ 化学合成途径简洁； ❖ 所需原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应； ❖ 中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作； ❖ 反应在易于控制的条件下进行，安全、无毒； ❖ 设备条件要求不苛刻； ❖ “三废”少且易于治理； ❖ 操作简便，经分离、纯化后易达到药用标准； ❖ 收率最佳、成本最低、经济效益最好。
❖汇聚方式（convergent synthesis 或 parallel Approach）
汇聚方式的优势：
1. 可以有效的缩短直线连续反应的步骤 2. 在反应步骤相同的情况下，可以将一个分子分块组装 3. 尽可能在最后阶段组装，比直线式的合成路线有利 4. 可以把收率高的步骤放在最后，提高昂贵中间体的质量
Cl
Cl
HO
Cl
Cl
Cl
碱
Cl +
b法
O
Cl
HO
O
Cl
+ Cl
Cl
Cl
Cl
(2-31)
(2-32) Cl
Cl 副产物
a法更为有利！
a法：反应中间体（2－31）的前溯
追溯求源法设计的益康唑合成路线：
O Cl
Cl , AlCl3
小结
❖ 药物分子中碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来，而 碳-杂键为易拆键，也易于合成。故一般先合成碳-杂键，再 建立碳-碳键。
❖2. 专利即将到期的药物
药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价 格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场 上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得 尤为重要。
❖3. 产量大、应用广泛的药物
某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如 能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提 高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业 带来极大的经济效益和良好的社会效益。
Cl
H3C CH3
N
N
Cl
N
N
H
氯法齐明
Cl
N
NH
Cl
N
N
H
Cl
+ NH NH2
NH2
Cl FeCl3/EtOH
N H
Cl
Cl
N
NH
Cl
N
N
H
H2NCH(CH3)2
H3C CH3
N
N
Cl 氯法齐明
N
N
H
例4. 司巴丁的合成
治疗室性心动过速的司巴丁(金雀花碱，sparteine，2－28)，可 看作由两个喹诺里西啶环合并而成。
❖3. Friedel-Crafts reaction BF3
ArH+HCOCl
ArCHO
50~78%
4.
ArCH+Cl2CHOCH3 二氯甲基醚
AlCl 3 F-C反应
ArCHO+CH3Cl+HCl
60%
5. Vilsmeier reaction
ArH+HCON(CH 3)2
ArCHO
6．应用三氯乙醛甲酰化反应
❖(二) 工艺路线的研究对象 ❖1. 即将上市的新药
在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational new drug, IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作 一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质 之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求 量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优 化和降低生产成本放在首位。
以布洛芬的合成为例
非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2－2）的合成以异丁基苯或4 位取代的异丁基苯为原料，以形成4位的2-丙酸为中心任务， 按照原料不同，可将布洛芬的合成路线归纳为5 类27 条。
布洛芬
(1) 4-异丁基苯 乙酮为原料
O
CH3
CH3
H3C (2-100)
H3C CH3
(2-2)
CH3 COOH
(2) 异丁基苯为原料
CH3
H3C (2-101)
Fra Baidu bibliotek
H3C CH3
(2-2)
CH3 COOH
(3) 4-异丁基苯丙酮为原料
该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。
(4) 4-溴代异丁基苯为原料
Br CH3
H3C (2-103)
H3C CH3
(2-2)
CH3 COOH
该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。
OH
OCH3
OCH3
CHO
（2）以香兰醛为原料
（四）原辅材料更换和合成步骤改变
❖ 更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线重要工 作之一，它也是生产企业竞争的重要内容。在相同的合成 路线中，采用同一个化学反应，如果能因地制宜更改原辅 材料或对合成步骤（某些化学单元或化工单元）进行改进 ，虽然得到的是同一个产物，但收率、劳动生产率和经济 效果会有很大的差别。 溶剂：工艺中需用乙醚等低沸点，易燃，易爆的有机溶剂 ，南方夏季温度过高时，只得停产，这时可用四氢呋喃或 混合溶剂代替。
(5) 4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原料
工艺路线的评价结果:
❖最简洁的路线：
H3C CH3
(2-101)
H3C
O
H3C CH3
CH3 [O]
OH
H3C CH3
(2-2)
CH3 COOH
❖工业生产应用最广泛的路线：
H3C CH3
(2-100)
O ClCH2CO2C2H5/(CH3)2CHONa
辅材料供应可有两种方案。
H3CO
OCH3 OCH3
CHO
(1) 以鞣酸为原料
CH2OR
O
H3CO
HH
OR
(CH3)2SO4, NaOH
OROR H H
水解
H OR OH
O
95％
R= C
OH
OH
OCH3
OCH3
H3CO
(1) H2NNH2 H2O
(2) K3Fe(CN)6
76％
COOCH3
OC O
OH 或 类 似 物
COOH NaNO2
COOH Cl
SH
COOH
HCl
NH2
N2Cl
S
Cl
O
H2SO4
Cl
S
中药葛根是常用祛风解表药物，它的有效成分为葛根大 豆甙元，已用于治疗高血压引起的头疼、头晕、颈强、突发性 耳聋等症。其合成曾以苯甲醚为起始原料：
H3C CH3
H3C CH3
CH3
CH3
[O]
CHO
H3C
CH3
COOH
(2-2)
1. NaOH
O
COOC2H5 2. HCl,加热
二、药物合成工艺路线的选择
一个药物有多条合成路线，他们各有特点，必须仔细分析并 加以选择 ❖ 一、 化学反应类型的选择 ❖ 二、 合成步骤和总收率 ❖ 三、 原辅材料供应 ❖ 四、 原辅材料更换和合成步骤改变
第二章 药物合成工艺路线 的设计和选择
基本内容
❖第一节 概述 ❖第二节 药物合成工艺路线的设计 ❖第三节 药物合成工艺路线的评价与选择
第一节 概述
❖(一) 工艺路线
一个合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，
通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的 工艺路线。
在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的 设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路 线。
己烯雌酚
H3C
CH3
HO
己烷雌酚
已烷雌酚的合成
2 O2N
CH3 H2NNH2/KOH/H2O H3C H2N
NH2
1. NaNO2/H2SO4/H2O H3C CH3 2. dilute H2SO4
HO
OH CH3
例2. 骨骼肌松弛药肌安松（paramyon, 2-22）
例3. 抗麻风病药氯法齐明
收率。
(三) 原辅材料供应
选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来 源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。 ❖ 利用率：包括化学结构中骨架和功能基的利用程度，还取决于原 辅材料的化学结构，性质以及所进行的反应等。（原子有效性）
例如甲氧苄啶的重要中间体3，4，5-三甲氧基苯甲醛，按其原
抗精神病药氯普塞吨的旧工艺中，在合成母核时产生4个异构体
，其中只有1个是所需的中间体，其余3个都是副产物。反应如
下：
Cl
COOH NaNO2
NH2
HCl
COOH Na2S2 0-2℃
N2Cl
COOH COOH SS
O Cl
S 主产物
O Cl
O
O
S
S
Cl
S
副产异构体
Cl
如果改变它的合成工艺路线，同样由邻氨基苯甲酸为原料经 重氮化反应后，与对氯苯硫酚反应，便可避免异构体的生成， 从而提高了收率。
（2-6）的合成是关键！
第一条合成路线：
• 该方法中(2-6) 产品质量虽好，但格氏反应要求严格无水条 件，原辅料质量要求严格，且乙醚易燃易爆，设备需要相应 的安全措施，而使生产受到限制。
第二条合成路线：
参考：
设计：
• 但（2-7）的合成：氯化温度高180℃，时间长，尾气氯气 含量也高，需处理尾气，造成设备腐蚀从而增加了开支。
❖ 祛痰药杜鹃素(2-70)和紫花杜鹃素(2-71)都属于二氢黄酮 类化合物
中药黄连中的抗菌有效成分-黄连素（2-73）的合成设计也 是个很好的例子。模拟帕马丁（palmatine, 2-74）和镇痛药四 氢帕马丁硫酸盐（延胡索乙素, tetrahydropalamatine sulfate, 2-75）的合成方法。
(二) 合成步骤和总收率
❖ 理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便， 设备要求低，各步收率较高等特点。了解反应步骤数量和计 算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。这 里有“直线方式”和“汇聚方式”两种主要的装配方式。
直线方式（linear synthesis 或 sequential approach）：
第二节 药物合成工艺路线的设计
基本内容：针对已经确定化学结构的药物或IND，研 究如何应用化学合成理论和方法，设计出适合其生 产的工艺路线。
药物工艺路线设计应考虑因素
① 分清主环和侧链，基本骨架与功能基； ② 找出易拆键部位； ③ 考虑基本骨架的组合方法； ④ 官能团的引入、转换和消除，保护与去保护 ⑤ 手性药物中手性中心的构建方法和次序
（一） 化学反应类型的选择
如在芳环上引入醛基，就有下列诸多反应可供采用： ❖1. Gattermann reaction
ArH+Zn(CN)2+HCl ZnCl2 ArCH=NH HCl H2O ArCHO
❖2. Gattermann-Koch reaction
ArH+CO+HCl AlCl3 ArCHO
苯丙酸类抗炎药
萘普生
布洛芬
酮洛芬
吡洛芬
共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸
药物工艺路线的设计方法
❖ 一、类型反应法 ❖ 二、分子对称法 ❖ 三、追溯求源法 ❖ 四、模拟类推法
一、类型反应法
类型反应法——利用常见的典型有机化学反应与合成方法 进行合成路线设计的方法。既包括各类化学结构的有机合成 通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成方法。 例1. 抗真菌药物克霉唑(Clotrimazole)(2-5)，可由邻氯苯基-二 苯基氯代甲烷(2-6)通过与咪唑(2-7)缩合制得：
第三条合成路线：
这条合成路线长，但原材料易得，反应条件温和，产率 较高，成本低，适于工业生产。
二、分子对称法
分子对称法——具有分子对称性的化合物往往可用两个相同分 子经化学反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部位 同时构建起来。
例1 非甾体雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚
OH
OH
H3C
CH3
HO
70~80%
产物易聚合，30~35%
7．Duff反应
说明在含有不同取代基的苯环上引入同一个功能基，各有不 同的取代方式。相同的苯取代化合物引入同一个功能基可有 不同的方法。
❖反应类型的选择
平顶型
Duff反应合成香兰醛
OH OCH3
CHO
尖顶型
Gattermann-Koch反应
ArH+CO+HCl AlCl3 ArCHO
分子内mannich反应
三、追溯求源法
❖ 追溯求源法——从药物分子的化学结构出发，将其化学合 成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法。 ❖ C-杂原子键：C-N，C-O，C-S，常为易拆键部位
抗真菌药益康唑(Econazole, 2-29)
a法：
b法：
❖ b法中，在碱性条件下制备(2-32)时，将不可避免发生(231)的自身烷基化反应，生成副产物，收率降低。故a法更 有利。
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
结构分析
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
黄连素合成路线 （未模拟类推）
从合成化学观点来看，这条线路是合理的。但是由于线路 较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生产。
1969年Muller等发表了二氢帕马丁、帕马丁的合成法。
二氢帕马丁
帕马丁
模拟类推法设计的黄连素合成路线： 黄连素
❖ C ≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计 ❖ 促凝血药氨甲环酸（凝血酸，Tranexamic acid，2-34)
四、模拟类推法
对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类 似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始， 通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物 工艺路线设计。
本节主要内容
❖ 1.药物工艺路线设计应考虑因素 ❖2. 类型反应法 ❖3. 分子对称法 ❖4. 追溯求源法 ❖5. 模拟类推法
第三节 药物合成工艺路线的评价与选择
一、药物合成工艺路线的评价标准
理想的药物工艺路线的要求
❖ 化学合成途径简洁； ❖ 所需原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应； ❖ 中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作； ❖ 反应在易于控制的条件下进行，安全、无毒； ❖ 设备条件要求不苛刻； ❖ “三废”少且易于治理； ❖ 操作简便，经分离、纯化后易达到药用标准； ❖ 收率最佳、成本最低、经济效益最好。
❖汇聚方式（convergent synthesis 或 parallel Approach）
汇聚方式的优势：
1. 可以有效的缩短直线连续反应的步骤 2. 在反应步骤相同的情况下，可以将一个分子分块组装 3. 尽可能在最后阶段组装，比直线式的合成路线有利 4. 可以把收率高的步骤放在最后，提高昂贵中间体的质量
Cl
Cl
HO
Cl
Cl
Cl
碱
Cl +
b法
O
Cl
HO
O
Cl
+ Cl
Cl
Cl
Cl
(2-31)
(2-32) Cl
Cl 副产物
a法更为有利！
a法：反应中间体（2－31）的前溯
追溯求源法设计的益康唑合成路线：
O Cl
Cl , AlCl3
小结
❖ 药物分子中碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来，而 碳-杂键为易拆键，也易于合成。故一般先合成碳-杂键，再 建立碳-碳键。
❖2. 专利即将到期的药物
药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价 格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场 上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得 尤为重要。
❖3. 产量大、应用广泛的药物
某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如 能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提 高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业 带来极大的经济效益和良好的社会效益。
Cl
H3C CH3
N
N
Cl
N
N
H
氯法齐明
Cl
N
NH
Cl
N
N
H
Cl
+ NH NH2
NH2
Cl FeCl3/EtOH
N H
Cl
Cl
N
NH
Cl
N
N
H
H2NCH(CH3)2
H3C CH3
N
N
Cl 氯法齐明
N
N
H
例4. 司巴丁的合成
治疗室性心动过速的司巴丁(金雀花碱，sparteine，2－28)，可 看作由两个喹诺里西啶环合并而成。
❖3. Friedel-Crafts reaction BF3
ArH+HCOCl
ArCHO
50~78%
4.
ArCH+Cl2CHOCH3 二氯甲基醚
AlCl 3 F-C反应
ArCHO+CH3Cl+HCl
60%
5. Vilsmeier reaction
ArH+HCON(CH 3)2
ArCHO
6．应用三氯乙醛甲酰化反应
❖(二) 工艺路线的研究对象 ❖1. 即将上市的新药
在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational new drug, IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作 一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质 之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求 量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优 化和降低生产成本放在首位。
以布洛芬的合成为例
非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2－2）的合成以异丁基苯或4 位取代的异丁基苯为原料，以形成4位的2-丙酸为中心任务， 按照原料不同，可将布洛芬的合成路线归纳为5 类27 条。
布洛芬
(1) 4-异丁基苯 乙酮为原料
O
CH3
CH3
H3C (2-100)
H3C CH3
(2-2)
CH3 COOH
(2) 异丁基苯为原料
CH3
H3C (2-101)
Fra Baidu bibliotek
H3C CH3
(2-2)
CH3 COOH
(3) 4-异丁基苯丙酮为原料
该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。
(4) 4-溴代异丁基苯为原料
Br CH3
H3C (2-103)
H3C CH3
(2-2)
CH3 COOH
该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。
OH
OCH3
OCH3
CHO
（2）以香兰醛为原料
（四）原辅材料更换和合成步骤改变
❖ 更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线重要工 作之一，它也是生产企业竞争的重要内容。在相同的合成 路线中，采用同一个化学反应，如果能因地制宜更改原辅 材料或对合成步骤（某些化学单元或化工单元）进行改进 ，虽然得到的是同一个产物，但收率、劳动生产率和经济 效果会有很大的差别。 溶剂：工艺中需用乙醚等低沸点，易燃，易爆的有机溶剂 ，南方夏季温度过高时，只得停产，这时可用四氢呋喃或 混合溶剂代替。
(5) 4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原料
工艺路线的评价结果:
❖最简洁的路线：
H3C CH3
(2-101)
H3C
O
H3C CH3
CH3 [O]
OH
H3C CH3
(2-2)
CH3 COOH
❖工业生产应用最广泛的路线：
H3C CH3
(2-100)
O ClCH2CO2C2H5/(CH3)2CHONa
辅材料供应可有两种方案。
H3CO
OCH3 OCH3
CHO
(1) 以鞣酸为原料
CH2OR
O
H3CO
HH
OR
(CH3)2SO4, NaOH
OROR H H
水解
H OR OH
O
95％
R= C
OH
OH
OCH3
OCH3
H3CO
(1) H2NNH2 H2O
(2) K3Fe(CN)6
76％
COOCH3
OC O
OH 或 类 似 物
COOH NaNO2
COOH Cl
SH
COOH
HCl
NH2
N2Cl
S
Cl
O
H2SO4
Cl
S
中药葛根是常用祛风解表药物，它的有效成分为葛根大 豆甙元，已用于治疗高血压引起的头疼、头晕、颈强、突发性 耳聋等症。其合成曾以苯甲醚为起始原料：
H3C CH3
H3C CH3
CH3
CH3
[O]
CHO
H3C
CH3
COOH
(2-2)
1. NaOH
O
COOC2H5 2. HCl,加热
二、药物合成工艺路线的选择
一个药物有多条合成路线，他们各有特点，必须仔细分析并 加以选择 ❖ 一、 化学反应类型的选择 ❖ 二、 合成步骤和总收率 ❖ 三、 原辅材料供应 ❖ 四、 原辅材料更换和合成步骤改变
第二章 药物合成工艺路线 的设计和选择
基本内容
❖第一节 概述 ❖第二节 药物合成工艺路线的设计 ❖第三节 药物合成工艺路线的评价与选择
第一节 概述
❖(一) 工艺路线
一个合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，
通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的 工艺路线。
在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的 设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路 线。
己烯雌酚
H3C
CH3
HO
己烷雌酚
已烷雌酚的合成
2 O2N
CH3 H2NNH2/KOH/H2O H3C H2N
NH2
1. NaNO2/H2SO4/H2O H3C CH3 2. dilute H2SO4
HO
OH CH3
例2. 骨骼肌松弛药肌安松（paramyon, 2-22）
例3. 抗麻风病药氯法齐明
收率。
(三) 原辅材料供应
选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来 源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。 ❖ 利用率：包括化学结构中骨架和功能基的利用程度，还取决于原 辅材料的化学结构，性质以及所进行的反应等。（原子有效性）
例如甲氧苄啶的重要中间体3，4，5-三甲氧基苯甲醛，按其原
抗精神病药氯普塞吨的旧工艺中，在合成母核时产生4个异构体
，其中只有1个是所需的中间体，其余3个都是副产物。反应如
下：
Cl
COOH NaNO2
NH2
HCl
COOH Na2S2 0-2℃
N2Cl
COOH COOH SS
O Cl
S 主产物
O Cl
O
O
S
S
Cl
S
副产异构体
Cl
如果改变它的合成工艺路线，同样由邻氨基苯甲酸为原料经 重氮化反应后，与对氯苯硫酚反应，便可避免异构体的生成， 从而提高了收率。
（2-6）的合成是关键！
第一条合成路线：
• 该方法中(2-6) 产品质量虽好，但格氏反应要求严格无水条 件，原辅料质量要求严格，且乙醚易燃易爆，设备需要相应 的安全措施，而使生产受到限制。
第二条合成路线：
参考：
设计：
• 但（2-7）的合成：氯化温度高180℃，时间长，尾气氯气 含量也高，需处理尾气，造成设备腐蚀从而增加了开支。
❖ 祛痰药杜鹃素(2-70)和紫花杜鹃素(2-71)都属于二氢黄酮 类化合物
中药黄连中的抗菌有效成分-黄连素（2-73）的合成设计也 是个很好的例子。模拟帕马丁（palmatine, 2-74）和镇痛药四 氢帕马丁硫酸盐（延胡索乙素, tetrahydropalamatine sulfate, 2-75）的合成方法。
(二) 合成步骤和总收率
❖ 理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便， 设备要求低，各步收率较高等特点。了解反应步骤数量和计 算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。这 里有“直线方式”和“汇聚方式”两种主要的装配方式。
直线方式（linear synthesis 或 sequential approach）：
第二节 药物合成工艺路线的设计
基本内容：针对已经确定化学结构的药物或IND，研 究如何应用化学合成理论和方法，设计出适合其生 产的工艺路线。
药物工艺路线设计应考虑因素
① 分清主环和侧链，基本骨架与功能基； ② 找出易拆键部位； ③ 考虑基本骨架的组合方法； ④ 官能团的引入、转换和消除，保护与去保护 ⑤ 手性药物中手性中心的构建方法和次序
（一） 化学反应类型的选择
如在芳环上引入醛基，就有下列诸多反应可供采用： ❖1. Gattermann reaction
ArH+Zn(CN)2+HCl ZnCl2 ArCH=NH HCl H2O ArCHO
❖2. Gattermann-Koch reaction
ArH+CO+HCl AlCl3 ArCHO
苯丙酸类抗炎药
萘普生
布洛芬
酮洛芬
吡洛芬
共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸
药物工艺路线的设计方法
❖ 一、类型反应法 ❖ 二、分子对称法 ❖ 三、追溯求源法 ❖ 四、模拟类推法
一、类型反应法
类型反应法——利用常见的典型有机化学反应与合成方法 进行合成路线设计的方法。既包括各类化学结构的有机合成 通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成方法。 例1. 抗真菌药物克霉唑(Clotrimazole)(2-5)，可由邻氯苯基-二 苯基氯代甲烷(2-6)通过与咪唑(2-7)缩合制得：
第三条合成路线：
这条合成路线长，但原材料易得，反应条件温和，产率 较高，成本低，适于工业生产。
二、分子对称法
分子对称法——具有分子对称性的化合物往往可用两个相同分 子经化学反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部位 同时构建起来。
例1 非甾体雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚
OH
OH
H3C
CH3
HO
70~80%
产物易聚合，30~35%
7．Duff反应
说明在含有不同取代基的苯环上引入同一个功能基，各有不 同的取代方式。相同的苯取代化合物引入同一个功能基可有 不同的方法。
❖反应类型的选择
平顶型
Duff反应合成香兰醛
OH OCH3
CHO
尖顶型
Gattermann-Koch反应
ArH+CO+HCl AlCl3 ArCHO