定量药理学的发展及其在新药研制与临床合理用药中的应用 精品
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平均10亿美元
5
当前新药研制所处的严峻环境
－成本逐年上升，产出逐年下降
6
当前新药研制所处的严峻环境
－反映景气水平的制药指数一路下滑
7
当前新药研制所处的严峻环境
－新药上市越来越难（社会关注，科学标准）
8
当前新药研制所处的严峻环境
－进入I期和II期源自文库药物依然面临高幅淘汰
9
当前新药研制所处的严峻环境
定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
历史沿革
1970年代-Pharmacometrics
1970年代-群体药物动力学/NONMEM
1970/80年代-药物动力学/药效动力学 美国的FDA/CDER
1987-生物药剂学部门（Division of Biopharmaceutics）
… …
2009-定量药理学部门（Division of Pharmacometrics） 19
15
定量药理学(Pharmacometrics)
定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
涉及学科
解剖学、生理学和病理学
药理学
临床治疗学
生物统计学
管理与法规科学
计算机科学
16
定量药理学(Pharmacometrics)
定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
It is only when mathematics applied to it that a science is mature.
……
13
定量药理学 Pharmacometrics
14
定量药理学(Pharmacometrics)
定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
核心学科
生物药剂学（Biopharmaceutics）
群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPD）
药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, M&S）
－上市后的专利保护较一般产品短
专利保护开始 产品上市 专利结束
研发到批准（年） 药物 其他产品 11.4 1.5 18.5
上市后时间（年） 8.6
0
5
10
15
20 yr
10
当前新药研制所处的严峻环境
－高昂的医药支出正在形成巨大的泡沫
11
面对当前新药研制所处的严峻环境
－我们应该，并且能够做什么？ “It is not the strongest species that survive, nor the most intelligent, but the ones most responsive to change”
定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
核心学科
生物药剂学（Biopharmaceutics）
群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPD）
药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, M&S）
22
生物药剂学
吸收、分布、代谢、排泄(ADME过程)
23
药物经消化道的吸收过程
24
影响药物消化道吸收的因素
药物方面影响
1. 药物的理化性质 解离度、脂溶性、晶型、旋光度 2. 制剂因素 崩解速度、溶解速度、剂型、辅料与生产工艺
机体方面影响
1．胃排空及肠蠕动功能 2．血流量 3．首过效应（first-pass effect） 4．药物转运蛋白
定量药理学的发展及其在新药研制 与临床合理用药中的应用
1
定量药理学(Pharmacometrics)
定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
核心学科
生物药剂学（Biopharmaceutics）
群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPK）
药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, M&S）
21
生物药剂学
研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、 排泄过程，阐明药物的理化性质与剂型因素，生物 因素与药效之间相互作用的学科。 药物因素 吸收（A） 分布（D） 代谢（M） 排泄（E） ↑ or → ↑ or → ↑ or → ↑ or → 生物因素 ↑ or → ↑ or → ↑ or → ↑ or →
25
P-糖蛋白（P-gp）的底物
26
药物的分布
组织血流量 药物的组织亲和力 血浆蛋白结合
体液的pH和药物的理化性质 体内屏障
–血脑屏障 –胎盘屏障 –血眼屏障
27
2
定量药理学(Pharmacometrics)
定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
涉及学科
解剖学、生理学和病理学
药理学
临床治疗学
生物统计学
管理与法规科学
计算机科学
3
新药研制的分期
4
当前新药研制所处的严峻环境
－成本与时间
10,000～30,000个候选化合物中只有1个 可以最终投入临床
约需15年
“能够存活下来的种属，既不是 最强壮的也不是最聪慧的，而是 那些对于变化能够产生应对的。”
－Charles Darwin
12
出路在哪里？
生物技术药物
强调和应用生物标记物 （Biomarkers）
“基于模型的药物开发”（Model Based
Drug Development，MBDD)
增加对于“收益/风险”的理解和权衡
一种科学只有在成功地运用数 学时，才达到臻于成熟的地步。
拉法格:《忆马克思》
17
定量药理学(Pharmacometrics)
定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
主要应用领域（模型化与仿真）
新药研究与开发
临床合理用药
药物-药物间相互作用
计算方法
计算机应用软件
18
定量药理学(Pharmacometrics)
定量药理学(Pharmacometrics)
定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
历史沿革 (中国)
1980-中国数学药理学会成立
- quantitative pharmacology
每2年举办一届全国数学药理学学会 每年1届数学药理学讲习班
研制的计算机软件
- 3P87, 3P97, DAS等
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定量药理学(Pharmacometrics)
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当前新药研制所处的严峻环境
－成本逐年上升，产出逐年下降
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当前新药研制所处的严峻环境
－反映景气水平的制药指数一路下滑
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当前新药研制所处的严峻环境
－新药上市越来越难（社会关注，科学标准）
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当前新药研制所处的严峻环境
－进入I期和II期源自文库药物依然面临高幅淘汰
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当前新药研制所处的严峻环境
定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
历史沿革
1970年代-Pharmacometrics
1970年代-群体药物动力学/NONMEM
1970/80年代-药物动力学/药效动力学 美国的FDA/CDER
1987-生物药剂学部门（Division of Biopharmaceutics）
… …
2009-定量药理学部门（Division of Pharmacometrics） 19
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定量药理学(Pharmacometrics)
定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
涉及学科
解剖学、生理学和病理学
药理学
临床治疗学
生物统计学
管理与法规科学
计算机科学
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定量药理学(Pharmacometrics)
定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
It is only when mathematics applied to it that a science is mature.
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定量药理学 Pharmacometrics
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定量药理学(Pharmacometrics)
定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
核心学科
生物药剂学（Biopharmaceutics）
群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPD）
药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, M&S）
－上市后的专利保护较一般产品短
专利保护开始 产品上市 专利结束
研发到批准（年） 药物 其他产品 11.4 1.5 18.5
上市后时间（年） 8.6
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当前新药研制所处的严峻环境
－高昂的医药支出正在形成巨大的泡沫
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面对当前新药研制所处的严峻环境
－我们应该，并且能够做什么？ “It is not the strongest species that survive, nor the most intelligent, but the ones most responsive to change”
定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
核心学科
生物药剂学（Biopharmaceutics）
群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPD）
药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, M&S）
22
生物药剂学
吸收、分布、代谢、排泄(ADME过程)
23
药物经消化道的吸收过程
24
影响药物消化道吸收的因素
药物方面影响
1. 药物的理化性质 解离度、脂溶性、晶型、旋光度 2. 制剂因素 崩解速度、溶解速度、剂型、辅料与生产工艺
机体方面影响
1．胃排空及肠蠕动功能 2．血流量 3．首过效应（first-pass effect） 4．药物转运蛋白
定量药理学的发展及其在新药研制 与临床合理用药中的应用
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定量药理学(Pharmacometrics)
定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
核心学科
生物药剂学（Biopharmaceutics）
群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPK）
药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, M&S）
21
生物药剂学
研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、 排泄过程，阐明药物的理化性质与剂型因素，生物 因素与药效之间相互作用的学科。 药物因素 吸收（A） 分布（D） 代谢（M） 排泄（E） ↑ or → ↑ or → ↑ or → ↑ or → 生物因素 ↑ or → ↑ or → ↑ or → ↑ or →
25
P-糖蛋白（P-gp）的底物
26
药物的分布
组织血流量 药物的组织亲和力 血浆蛋白结合
体液的pH和药物的理化性质 体内屏障
–血脑屏障 –胎盘屏障 –血眼屏障
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定量药理学(Pharmacometrics)
定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
涉及学科
解剖学、生理学和病理学
药理学
临床治疗学
生物统计学
管理与法规科学
计算机科学
3
新药研制的分期
4
当前新药研制所处的严峻环境
－成本与时间
10,000～30,000个候选化合物中只有1个 可以最终投入临床
约需15年
“能够存活下来的种属，既不是 最强壮的也不是最聪慧的，而是 那些对于变化能够产生应对的。”
－Charles Darwin
12
出路在哪里？
生物技术药物
强调和应用生物标记物 （Biomarkers）
“基于模型的药物开发”（Model Based
Drug Development，MBDD)
增加对于“收益/风险”的理解和权衡
一种科学只有在成功地运用数 学时，才达到臻于成熟的地步。
拉法格:《忆马克思》
17
定量药理学(Pharmacometrics)
定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
主要应用领域（模型化与仿真）
新药研究与开发
临床合理用药
药物-药物间相互作用
计算方法
计算机应用软件
18
定量药理学(Pharmacometrics)
定量药理学(Pharmacometrics)
定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
历史沿革 (中国)
1980-中国数学药理学会成立
- quantitative pharmacology
每2年举办一届全国数学药理学学会 每年1届数学药理学讲习班
研制的计算机软件
- 3P87, 3P97, DAS等
20
定量药理学(Pharmacometrics)