经验性抗真菌治疗

经验性抗真菌治疗对象的确定：
伴有免疫受损病人出现持续发热，伴有或不伴有侵袭 性真菌感染的临床表现；
常见的例子是粒细胞缺乏症病人出现持续发热和 AIDS 病人出现持续发热。
经验性抗真菌治疗对象的确定：
非粒细胞缺乏病人病情危重，临床高度怀疑侵袭性真菌感染
时；但是，此类病人的确定尚缺乏具有循证医学证据的判断 标准， IDSA念珠菌治疗指南2004指出，发热病人怀疑弥漫性念珠菌 病感染但无粒细胞缺乏症时，符合下列3项方考虑实施经验
经验性治疗药物对照
粒缺持续发热患者经验性抗真菌药物治疗的随机对照研究 时间
1982 1989
研究
Pizzo et al EORTC
抗真菌药物
Conventional ampho B vs no antifungal therapy Conventional ampho B vs no antifungal therapy
Caspofungin (556) 10 7
治疗无效
24 (2.4 %)
8 (1.9 %)
17 (3.0 %)
Assuming that 1/2 infections in the liposomal ampho B arm (*) and 4/7 infections in the voriconazole arm (**) were caused by Aspergillus
Conventional ampho B vs fluconazole
Conventional ampho B vs fluconazole Conventional ampho B vs ampho B colloidal dispersion Conventional ampho B vs liposomal ampho B Conventional ampho B vs fluconazole Liposomal ampho B vs ampho B lipid complex Conventional ampho B vs itraconazole Liposomal ampho B vs voriconazole Liposomal ampho B vs caspofungin
预防突破感染
基线感染缓解
7天生存率
未因毒性或无效 停药 81.4
J. KLASTERSKY, NEJM 2004
85.7
93.4
85.5
90.1
89.7
经验性抗真菌治疗的反应率 (%)
Liposomal ampho B (961) 总有效率 32.2
Voriconazol Caspofungi e n (415) 26.0 (556) 33.9
Pizzo et al. (1982) 18
EORTC (1989)
Guiot et al. (1993)
28*
26*
Corey and Boeckh (2002)
Maertens et al. (2005)
* Autopsy-based data
45
21
如果接受经验性抗真菌治疗,其真菌感染发病率 约4-8%,大大低于未接受经验性治疗的患者
经验性抗真菌治疗开始前的工作：
4.对发热病人来说，胸部X线平片总是必要的，即使病人 5天前开始经验性抗生素治疗前作过该项检查；如果是初 诊病人，即使没有呼吸道症状和体征，仍然应该作胸部X 线平片检查；
5.血常规、尿常规、BUN、Cr和血电解质必不可少，而且
抗真菌治疗前、治疗期间最好每3天复查1次；肝功能也 属必须； 6.肝脏和脾脏B超声检查（治疗前后）。
（1）治疗前的病人危险度评估、感染的判断；
（2）治疗前相关感染病原学诊断所需样品的收集和送检；
（3）确定初始治疗方案；
（4）初始治疗开始后首次（多次）疗效评估以及病原学评估；
（5）依据（4）的评估结果确定进一步治疗方案；
（6）重复（4）和（5），直至感染得以控制；
（7）确定抗感染治疗的持续时间以及原发病治疗与抗感染治疗 的关系。
* 肌酐升高正常值2倍 ** voriconazole视觉异常更常见(4.3 % vs 0.5 %)
经验性抗真菌治疗的小结：
（1）治疗前的病人危险度评估、感染的判断；
（2）治疗前相关感染病原学诊断所需样品的收集和送检；
（3）确定初始治疗方案； （4）初始治疗开始后首次（多次）疗效评估以及病原学评估； （5）依据（4）的评估结果确定进一步治疗方案； （6）重复（4）和（5），直至感染得以控制；
判定药物疗效指标
大样本前瞻性对照研究（300-500例/组） 综合的研究终点评价总有效率 退热 基础真菌感染治愈 预防突破真菌感染 治疗7天生存率 无因毒性或无效停药 但是 因药物毒性或无效停药：不是判断药物疗效的指标 退热和7天生存率：也不是有效经验性抗真菌治疗的直接后果 预防突破真菌感染（>72小时）和基础真菌感染（<72小时） 的区别
7天生存率
热退 无确诊感染爆发 基础感染的治愈
92.0
35.6 95.3 33.3 (20/44)
92.0
32.5 98.1 46.2 (6/13)
92.6
41.2 94.8 51.9 (14/27)
微生物学确认的真菌感染 经验性真菌感染治疗的结果（失败率）
Liposomal Voriconazole Caspofungin ampho B (961) 突破性真菌感 染 45 (4.6) (415) 8 (1.9) (556) 29 (5.2)
性抗真菌治疗：
（1）明确的念珠菌定植（尤其出现多部位定植）； （2）同时存在多个危险因素； （3）不存在任何可导致发热无法纠正的其他原因；
经验性抗真菌治疗对象的确定：
导致发生侵袭性念珠菌病的 危险因素： 多个非无菌部位出现念珠菌属定植； 延长的抗细菌药物使用； 存在中心静脉导管；
高营养治疗；
Ampho B 病例总数 总有效率 退热 344 49.4 58.1 89.2 72.7 89.5 Liposomal Ampho B (Ampho B) (Vorico) (Caspo) 343 50.1 58.0 90.1 81.8 92.7 422 30.6 36.5 95.0 66.7 94.1 539 33.7 41.4 95.5 25.9 89.2 415 26.0 32.5 98.1 46.2 92.0 556 33.9 41.2 94.8 51.9 92.6 Voriconazole Caspofungin
经验性抗真菌治疗
涂晶
什么是感染性疾病的经验性治疗？ 为何需要经验性抗真菌治疗？
感染性疾病的经验性治疗： 当病人病情较危重，短时间内尚无法明确感染 性病原体，又需要进行治疗干预时，根据病人的
基础疾病、感染特点、现有临床和实验室检查资
料结合现有抗感染药物和其他手段的特点选择的
治疗措施称为感染性疾病的经验性治疗。
念珠菌血症延迟治疗的后果
Morrell M, et al. AAC 2005, 49(9): 3540
CID，2004, 38:161-189
经验性抗真菌治疗的目的：
使病人的真菌感染能尽快得到控制，避 免并发症的发生或减低其程度，最终降低 病死率，使病人康复或原发病得以完成治 疗。
经验性抗真菌治疗的一般程序：
确定初始治疗方案：
经验性抗真菌治疗药物的初始选择： 原则：兼顾酵母样菌和霉菌 ！
根据IDSA2004，可选择下列药物：
•两性霉素B去氧胆酸，0.5-0.7mg/kg/d (A-II); •脂质体两性霉素B，3mg/kg/d (A-I);
•特别适合骨髓移植病人
经验性治疗药物对照
持续粒细胞缺乏且未接受经验性治疗患者真菌感染的发生率
1996
1998 1998 1999 2000 2000 2001 2002 2004
Viscoli et al.
Malik et al. White et al.. Walsh et al. Winston et al. Wingard et al. Boogaerts et al. Walsh et al. Walsh et al.
抗菌药物最可靠的判断标准？
已经确立的感染和突破性感染很可能都是经验性治 疗的客观失败，也可能是评价疗效的可靠终点．但 是医学界更期望真菌药物预防突破性真菌感染的效 果更甚于治愈已确立的基线感染． 基线真菌感染：治疗第２天或其前存在的感染 突破性真菌感染：治疗第３天或其后存在的感染
*
ＮＥＮＧＪＭＥＤ３５１；１４ ｗｗｗ．ＮＥＪＭ．ＯＲＧ ＳＥＰＴＥＭＢＥＲ３０，２００４
突破性真菌感染判定药物疗效的重要性
临床对于任何抗真菌药物的疗效，由于缺乏初始的 临床和微生物学的诊断，所以评估起来非常困难． 对于粒缺伴发热的经验性抗真菌治疗的终点，有治 疗中断，有提前治疗，也有病情的隐蔽．而用发不
发生突破性真菌感染来评估，是目前判断抗真菌感
染疗效的一个重要的客观指标．
经验性抗真菌治疗的有效率 (%) ：常规或脂质体 amphotericin B, Voriconazole 或 Caspofungin
基础真菌感染 治疗无效
治疗失败率*
*p = 0.03
22 (2.2)
67 (８.2%)
7 (1.6)
15 (3.5 %)
13 (2.3)
42 (7.7 %)
曲霉菌感染经验性治疗
Liposomal ampho B (961) 曲霉菌感染 基础曲霉菌感染 21 13*
Voriconazole (415) 4 4**
经验性抗真菌治疗的毒性反应率%
Conventional amphotericin
病例总数 寒颤 肾毒性* 毒性反应致 停药 344 54 34 18
Liposomal amphotericin
1304 24 13 9
Voriconazole
415 13 7 5**
Caspofungin
556 14 3 5
经验性抗真菌治疗开始前的工作：
其中还应注意几点： 在怀疑侵袭性肺曲菌病时: 肺灌洗液的涂片、培养和抗原检查具有高度特异 性和较高阳性预检值（BII）； 经支气管活检或刷检假阴性较高（CIII）但终末 支气管病变存在时活检较为有用；
经验性抗真菌治疗开始前的工作：
其中还应注意几点： 应用EIA或ELISA技术的曲菌抗原检查技术尚无法 满足临床的快速要求，在美国尚未获准临床应用； 体液的曲菌PCR检查尚未实用于临床，甚至欧洲近 期的临床试验也尚未采用；曲菌代谢产物，如葡聚 糖和甘露糖的检测也尚未普及于临床。
经验性抗真菌治疗开始前的工作：
其中还应注意几点： 如果从痰或鼻分泌物培养出曲菌属或找到特征性菌丝， 病人为非免疫受损者则可能为曲菌的定植；而病人为免疫
受损者则高度提示侵袭性曲菌病（在白血病化疗或骨髓移
植病人中阳性预检值高达80％－90％）； 怀疑曲菌病时，摄取鼻窦X线平片以及肺CT ；也可能包
3项国际关于经验性抗真菌治疗的权威研究
ＮＥＷ ＥＮＧＬＡＮＤ
JOURNAL of MEDICING
研究简介 ３项研究汇总 中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗
传统两性霉素ＢＶＳ脂质体两性霉素Ｂ 伏立康唑ＶＳ脂质体两性霉素Ｂ 卡泊芬净ＶＳ脂质体两性霉素Ｂ
研究对象： 中性粒细胞减少（＜５００）伴发热患者经抗细 菌治疗４～５天治疗无效
Leabharlann Baidu
括其他可疑部位的CT;最好螺旋CT；
经验性抗真菌治疗开始前的工作：
其中还应注意几点：
•怀疑侵袭性念珠菌病时: 注意吞咽痛、血尿、腹膜炎和腹部包块、眼底等异常表现； 高热时应当间隔30分钟取2次血培养，每份血至少5－10毫升； 伴有血尿时应该送检镜检尿中念珠菌并行培养； 应该了解患者是否用氟康唑或伊曲康唑作为化疗的真菌预防 性治疗（产生耐药性念珠菌感染，例如光滑念珠菌或克柔念珠 菌感染机会增多），该情况对首次经验性抗真菌治疗选择甚为 重要；
外科手术；
长时间ICU治疗；
经验性抗真菌治疗开始前的工作：
治疗前免疫功能受损病人危险度评估：
经验性抗真菌治疗开始前的工作：
1. 治疗前免疫功能受损病人危险度评估；
2. 详细体格检查；
3. 取血液和（或）其他可能有利于诊断真菌感染的 体液送检真菌学和细菌学检查和药物敏感性试验。 也包括记录各种导管周围皮肤、伤口状况以及导管 通畅情况；必要时送检导管内血液；