第七章角膜营养不良的分子遗传学特征
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• 5、分子遗传学特征：属常染色体显性遗传，由5q31染色
体位点上的TGFBI基因突变所致，最常见的致病突变是 p.Arg124Leu，最近有报道p.Arg124Cys突变导致中国家族 性RBCD。
• 二、Thiel-Behnke角膜营养不良
• Thiel-Behnke角膜营养不良（TBCD）也称为II型
前弹力层角膜营养不良或蜂窝状角膜营养不良等， 幼年发病。
• 1、临床表现：双眼对称的角膜上皮下网状或蜂窝
状浑浊，病变可累及深层角膜基质和角膜边缘。 反复发作的角膜糜烂导致眼部不适感及疼痛，最 终导致视力下降，但病程进展缓慢。糜烂发作频 率低于RBCD，视力下降出现的时间亦晚于RBCD。 对单个病例，TBCD与RBCD不易区分。
• 1、症状：多数患者有眼红、畏光、流泪、
眼痛。一些经常有眼部灼热感和眼睛易受 刺激的患者，暴露在阳光和气流较强、烟 尘环境及睡眠不足时都易复发。在 Smolandiensis亚型中，1/4的患者最终需要 在平均年龄44岁时进行角膜移植。15个月 内移植片周边出现浑浊，但中央移植能多 年保持清亮。
• 双侧上皮营养不良在出生后头几个月即可出现，但常常是
稍长大以后出现眼部刺激和视力减退等症状时才被发现。 其主要体征是角膜中央至周边弥漫分布大量微小的上皮囊 泡，以睑裂区最多，周围角膜上皮正常。这些改变在裂隙 灯下用后彻光照观察较清晰。
• 1、临床表现：有些患者会出现轻度角膜刺激症状，
畏光或有眩光感，多数无自觉症状，对视力影响 较小。也有反复发作眼痛和点样上皮糜烂者。角 膜可轻微变薄，角膜知觉可减退。整个病程进展 缓慢。
• 2、病理学特征：前弹力层和上皮层之间有一层均
匀的伊红染色阳性物质。
• 第三节 基质角膜营养不良
• 一、TGFBI角膜营养不良
• TGFBI最初是在多种细胞系由转化生长因子贝塔
诱导后分离出来的，以前称为角膜上皮蛋白，认 为它只在角膜上皮细胞表达，但后来发现TGFBI 表达广泛。TGFBI在角膜的发育和创伤愈合中起 重要作用，并且与结构蛋白如胶原，纤维连接素
• 三、Grayson-Wilbrandt角膜营养不良 • Grayson-Wilbrandt角膜营养不良（GWCD）属常
染色体显性遗传，青少年期发病。此病在临床上 极为罕见，仅有一篇报道。
• 1、临床表现：弹力层有弥漫性多形性浑浊斑点，
部分向前延伸到上皮层。浑浊斑之间的角膜透明， 在角膜基质中有折光物质分布。病程进行性发展， 复发性角膜糜烂的程度较RBCD和TBCD轻。
指纹状细小线条（指纹状病变）或上皮基质层有 微小囊肿（点状病变）。电子显微镜检查下地图 状病变为上皮基底膜细胞层增厚至2---6nm；指纹 状病变为细小的胶原纤维沉积在基底膜上，该纤 维直径约为17nm，颗粒物质直径约为8nm；点状 病变为假性囊肿中包含有衰老的上皮细胞核和细 胞质碎片。
• 共聚焦显微镜检查显示有异常的上皮基底膜突入
见沉积物，上皮基底层显示均质的高反射物，边 缘圆滑伴暗影。前弹力层呈不规则高反射。
• 5、免疫组织化学：卷曲的纤维对TGF-贝塔
诱导蛋白（角膜上皮蛋白）呈阳性。
• 6、分子遗传学特征：属常染色体显性遗传。
TGFBI基因p.Arg555Gln突变和该病有关。 TBCD另一相关基因位于10q24，尚未克隆。
营养不良，是最常见的浅层角膜营养不良，通常为双侧、 非对称性的角膜上皮和基底膜病变。
• 地图状：呈不规则的岛屿状增厚，边界清楚的灰色浑浊，
特别是在角膜中央或周边区。
• 点状：呈不规则圆形、椭圆形或逗号状灰色浑浊，聚集在
角膜中央，不被染色，可与地图状改变同时存在。
• 指纹状：通常角膜周边区有曲线样改变，后照法更清楚，
• 三、黏液性上皮下角膜营养不良 • 黏液性上皮下角膜营养不良首次发病年龄小于10岁。双眼上皮下浑浊
散布于整个角膜，中央部最密集。该病罕见，至今仅有一篇报道。
• 1、临床表现：反复发作性角膜糜烂、疼痛、青春期减轻、视力逐渐
丧失。
• 2、病理学特征检查：上皮下有嗜酸粒颗粒，PAS染色阳性，奥辛兰染
色阳性。前弹力层前有透明质酸酶敏感性物质。
性疾病，由17q12上的KRT12或12q13上的KRT3基 因突变所致。KRT12和KRT3是角膜特异性角蛋白， 致病突变发生在角蛋白螺旋结构区，或在非保守 区影响角蛋白异源二聚体的排列。
• 五、Lisch上皮角膜营养不良
• Lisch上皮角膜营养不良（LECD）：1992年
Lisch等报道的一种角膜上皮带状、旋涡状 或羽毛状不透明病变，其周围角膜透明。 间接照明法可见病变为聚集在一起的微囊 肿。单眼或双眼发病，一般无明显症状， 浑浊位于瞳孔区可出现视力模糊。病程进 展缓慢。
• 2、病理学特征：角膜上皮内囊肿，囊内被PAS阳
性细胞碎屑充满。角膜上皮增厚，不规则。上皮 基底膜增厚，层数增多，伸入上皮层。
• 3、共聚焦显微镜检查：基底层上皮低反射区，直
径约40---150um，可见长的上皮内裂缝。多数损 害区内可见反射斑点，并见基底下神经丛片段。
• 4、分子遗传学特征：MECD属常染色体显性遗传
• 2、病理学特征：角膜上皮细胞层不规则地增厚，
角膜基质出现脊和沟，部分区域上皮细胞基底层 缺失。前弹力层被纤维细胞层替代，呈波浪样。
• 3、电子显微镜检查：特征性改变为出现直径9---
15nm的卷曲的胶原纤维，这也是TBCD与RBCD的 主要区别。
• 4、共聚焦显微镜检查：角膜上皮层和前弹力层可
• 5、分子遗传学特征：此病基因定位于染色体Xp22.3，属X
染色体显性遗传，致病基因尚未克隆。
• 六、胶滴状角膜营养不良
• 胶滴状角膜营养不良（GDLD）亦为角膜上皮原发性淀粉
样变性，10---20岁发病。
• 1、临床表现：发病初期角膜上皮下可出现与带状角膜病
相似的病变，也可有多个像桑葚样的小结节。病变区可被 荧光素染色，提示角膜上皮的通透性增加。可合并新生血 管。随着病程进展，可发展为基质层浑浊或较大的结节性 病灶即金桔样病变。患者出现明显的视力下降、畏光、流 泪、结膜充血、疼痛等不同程度的眼刺激症状。当病变累 及浅基质层时，视力严重受损，可行板层或穿透性角膜移 植术，但多数病变5年内复发。
• 3、电子显微镜检查：可见上皮下的细纤维丝状物质沉积。 • 4、分子遗传学特征：SMCD属常染色体显性遗传性角膜上皮病，目前
致病基因尚未定位。
• 四、Meesmann角膜营养不良
• Meesmann角膜营养不良（MECD）又称遗传性上皮营养
不良或青年上皮营养不良。1935年由Pomeijer首次报道后， Meesmann和Wilke做了详细描述，故称Meesmann角膜营 养不良，是一种罕见的只影响角膜上皮的病变。
• 2、病理学特征：角膜上皮下和基质层有淀粉样物
质沉积，沉积物中含有乳铁蛋白。
• 3、电子显微镜检查：表层角膜上皮细胞之间的紧
密连接破坏，淀粉样物质位于基底层。
• 4、分子遗传学特征：属常染色体隐性遗传，致病
基因TACSTD2位于1p32。TACSTD2编码的蛋白和 肿瘤相关钙信号转导有关，已报道有20余种突变 导致GDLD，p.Gln118X是最常见的突变。有些 GDLD患者未发现TACSTD2突变，提示该病存在遗 传异质性。
• 二、反复糜烂性上皮营养不良
• 反复糜烂性上皮营养不良又称为Franceschetti遗
传性复发性角膜糜烂，包括Smolandiensis亚型。 患者首次发病年龄小于10岁。反复发作性角膜糜 烂通常出现在4---6岁，但是也有8个月龄发病的 病例。发病前可有轻微外伤史或自发出现，角膜 上皮下出现薄雾状浑浊和微小囊肿。有患者儿童 期即出现上皮下中央角膜浑浊。
• 2、病理学特征：前弹力层断裂，被结缔组织替代，
Masson三色染色可见红色颗粒沉积，可累及浅基质层。 电子显微镜下可见杆状体。
• 3、共聚焦显微镜检查：角膜上皮层和前弹力层可见沉积
物，呈高反射。前弹力层被高反射不规则物质替代。
• 4、免疫组织化学：沉积物呈TGF-贝塔诱导蛋白（角膜上
皮蛋白）阳性，提示沉积物为突变的TGFBI蛋白。
• 第一节 上皮和上皮下角膜营养不良
• 上皮和上皮下角膜营养不良以前被称为浅
层角膜营养不良，包括上皮基底膜营养不 良、反复糜烂性上皮营养不良、上皮下黏 液性角膜营养不良、Meesmann角膜营养不 良、Lisch上皮角膜营养不良和胶滴状角膜 营养不良。
• 一、上皮基底膜营养不良 • 上皮基底膜营养不良（EBMD）也称地图状-点状-指纹状
及整合素之间互相作用，介导多种细胞的黏附。 人的TGFBI蛋白包括682个氨基酸，分子质量为 68kDa，有四个内部重复功能域。
• 至今已发现4种临床亚型的角膜营养不良与TGFBI相关，包括Reis-
Buckler角膜营养不良、格子样角膜营养不良I型、颗粒状角膜营养不 良I型和颗粒状角膜营养不良II型，因此2008年国际角膜营养不良分类 委员会提出了TGFBI角膜营养不良的命名。已有30种TGFBI突变被发 现，这些突变最终导致不溶性的异常TGFBI蛋白在细胞外堆积，临床 表现为角膜浑浊物。大多数突变位于第四个Fas功能域，突变热点包 括Arg124和Arg555，突变会影响蛋白的溶解性和稳定性。位于第一个 Fas功能域的突变可能影响蛋白的结构。TGFBI角膜营养不良的表型和 基因型存在一定的相关性。Arg124Leu突变患者预后较差，而 Arg555Trp和Arg555Cys突变临床表现较轻。其他突变Pro501Thr、 Asn622Lys、Val627fs、Ala546Thr、Leu527Arg、Asn544Ser及 Phe540Ser等与格子样角膜营养不良变异型有关。
角膜上皮内，上皮细胞异常及微囊肿，表面上皮 细胞及基质未见异常。
• 分子遗传学特征：大多数病变为非遗传性，与退
行性改变或外伤有关。少数家族性EB-MD病变与 5q31染色体位点上的TGFBI基因有关，已报道有 leu509Arg和Arg666Ser突变，前者出现在TGFBI 保守区，可能影响了整合素的结合位点，后者位 于TGFBI蛋白的C末端，可导致蛋白异常折叠，影 响其正常三级结构的形成。
• 第二节 前弹力层角膜营养不良
• 一、Reis-Bucklers角膜营养不良
• Reis-Buckle源自文库s角膜营养不良也称为I型前弹
力层角膜营养不良或III型颗粒状角膜营养 不良，是一种进行性角膜病变，幼年角膜 即有改变。
• 1、临床表现：在出现角膜上皮糜烂之前可
无症状。发生角膜糜烂、眼部不适和疼痛， 畏光、视力下降。在角膜前弹力层及基质 浅层出现形状不规则的角膜浑浊斑片，病 变逐渐扩大，可延伸至角膜缘，达基质深 层。随病程延长，发作次数减少。角膜不 适感降低，疼痛也随之减轻。一般上皮糜 烂的发作在20岁后稳定下来。
可与其他形状的改变并存，特别是地图状改变。
• 1.临床表现：无症状或反复发作的患眼疼痛、
流泪和暂时的视力模糊。角膜中央的上皮 层及基底膜内可见灰白色小点或斑片、地 图样和指纹状细小线条，可发生散光和上 皮反复性剥脱。50岁以上女性发病多。
• 2、病理学特征学特征：
• 上皮基质层皱褶（地图状病变）、上皮基质层有
• 2、病程：随年龄增加，发病频率和严重程度下降，
约50岁后不再复发，但中央角膜上皮下浑浊可持 续进展。
• 3、病理学特征检查：未知。
• 4、分子遗传学特征：为常染色体显性遗传病，致
病基因位点尚未确定。对Smolandiensis亚型，已 排除了COL8A2、TGFBI、GSN、KRT3及KRT12基 因的相关性。
第七章
角膜营养不良
• 角膜营养不良是一组具有遗传异质性的进行性角膜透明度丧失和视力
下降的角膜病变的总称。绝大多数角膜营养不良的病理学和形态组织 学特征为异常物质在双眼角膜不同层的沉积，因此角膜营养不良的分 型一直是根据在裂隙灯下观察到沉积物的形状、受累角膜层及组织病 理学特征来确定的。随着认识的深入和分子遗传学特征的进展，和角 膜营养不良相关的多个基因先后被发现。以形态学为基础来分类的不 足逐渐显露出来，例如，同一基因突变所致的角膜营养不良会有不同 表型，而不同的基因缺陷也可以导致同样的临床表现。2008年国际角 膜营养不良分类委员会公布了新的角膜营养不良的分类，在之前解剖 学分类的基础上，补充了相关的遗传学、临床和病理学特征的内容。 另外，角膜营养不良致病基因的确定，为了解发病机制及探索新的治 疗方法提供了理论依据
• 1、病理学特征：受累区域的角膜上皮细胞可见空泡结构。 • 2、电子显微镜检查：受影响的角膜上皮细胞质中可见大
量空泡，有些泡内含非特异性不明物质。
• 3、免疫组织化学：散在Ki67染色阳性，提示没有有丝分
裂增加。
• 4、角膜共聚焦显微镜检查：许多单个黑色分界清楚的受
损区的呈圆形或椭圆形，约直径50---100um。有些病灶的 中央有反光点，很可能就是细胞核的位置。
体位点上的TGFBI基因突变所致，最常见的致病突变是 p.Arg124Leu，最近有报道p.Arg124Cys突变导致中国家族 性RBCD。
• 二、Thiel-Behnke角膜营养不良
• Thiel-Behnke角膜营养不良（TBCD）也称为II型
前弹力层角膜营养不良或蜂窝状角膜营养不良等， 幼年发病。
• 1、临床表现：双眼对称的角膜上皮下网状或蜂窝
状浑浊，病变可累及深层角膜基质和角膜边缘。 反复发作的角膜糜烂导致眼部不适感及疼痛，最 终导致视力下降，但病程进展缓慢。糜烂发作频 率低于RBCD，视力下降出现的时间亦晚于RBCD。 对单个病例，TBCD与RBCD不易区分。
• 1、症状：多数患者有眼红、畏光、流泪、
眼痛。一些经常有眼部灼热感和眼睛易受 刺激的患者，暴露在阳光和气流较强、烟 尘环境及睡眠不足时都易复发。在 Smolandiensis亚型中，1/4的患者最终需要 在平均年龄44岁时进行角膜移植。15个月 内移植片周边出现浑浊，但中央移植能多 年保持清亮。
• 双侧上皮营养不良在出生后头几个月即可出现，但常常是
稍长大以后出现眼部刺激和视力减退等症状时才被发现。 其主要体征是角膜中央至周边弥漫分布大量微小的上皮囊 泡，以睑裂区最多，周围角膜上皮正常。这些改变在裂隙 灯下用后彻光照观察较清晰。
• 1、临床表现：有些患者会出现轻度角膜刺激症状，
畏光或有眩光感，多数无自觉症状，对视力影响 较小。也有反复发作眼痛和点样上皮糜烂者。角 膜可轻微变薄，角膜知觉可减退。整个病程进展 缓慢。
• 2、病理学特征：前弹力层和上皮层之间有一层均
匀的伊红染色阳性物质。
• 第三节 基质角膜营养不良
• 一、TGFBI角膜营养不良
• TGFBI最初是在多种细胞系由转化生长因子贝塔
诱导后分离出来的，以前称为角膜上皮蛋白，认 为它只在角膜上皮细胞表达，但后来发现TGFBI 表达广泛。TGFBI在角膜的发育和创伤愈合中起 重要作用，并且与结构蛋白如胶原，纤维连接素
• 三、Grayson-Wilbrandt角膜营养不良 • Grayson-Wilbrandt角膜营养不良（GWCD）属常
染色体显性遗传，青少年期发病。此病在临床上 极为罕见，仅有一篇报道。
• 1、临床表现：弹力层有弥漫性多形性浑浊斑点，
部分向前延伸到上皮层。浑浊斑之间的角膜透明， 在角膜基质中有折光物质分布。病程进行性发展， 复发性角膜糜烂的程度较RBCD和TBCD轻。
指纹状细小线条（指纹状病变）或上皮基质层有 微小囊肿（点状病变）。电子显微镜检查下地图 状病变为上皮基底膜细胞层增厚至2---6nm；指纹 状病变为细小的胶原纤维沉积在基底膜上，该纤 维直径约为17nm，颗粒物质直径约为8nm；点状 病变为假性囊肿中包含有衰老的上皮细胞核和细 胞质碎片。
• 共聚焦显微镜检查显示有异常的上皮基底膜突入
见沉积物，上皮基底层显示均质的高反射物，边 缘圆滑伴暗影。前弹力层呈不规则高反射。
• 5、免疫组织化学：卷曲的纤维对TGF-贝塔
诱导蛋白（角膜上皮蛋白）呈阳性。
• 6、分子遗传学特征：属常染色体显性遗传。
TGFBI基因p.Arg555Gln突变和该病有关。 TBCD另一相关基因位于10q24，尚未克隆。
营养不良，是最常见的浅层角膜营养不良，通常为双侧、 非对称性的角膜上皮和基底膜病变。
• 地图状：呈不规则的岛屿状增厚，边界清楚的灰色浑浊，
特别是在角膜中央或周边区。
• 点状：呈不规则圆形、椭圆形或逗号状灰色浑浊，聚集在
角膜中央，不被染色，可与地图状改变同时存在。
• 指纹状：通常角膜周边区有曲线样改变，后照法更清楚，
• 三、黏液性上皮下角膜营养不良 • 黏液性上皮下角膜营养不良首次发病年龄小于10岁。双眼上皮下浑浊
散布于整个角膜，中央部最密集。该病罕见，至今仅有一篇报道。
• 1、临床表现：反复发作性角膜糜烂、疼痛、青春期减轻、视力逐渐
丧失。
• 2、病理学特征检查：上皮下有嗜酸粒颗粒，PAS染色阳性，奥辛兰染
色阳性。前弹力层前有透明质酸酶敏感性物质。
性疾病，由17q12上的KRT12或12q13上的KRT3基 因突变所致。KRT12和KRT3是角膜特异性角蛋白， 致病突变发生在角蛋白螺旋结构区，或在非保守 区影响角蛋白异源二聚体的排列。
• 五、Lisch上皮角膜营养不良
• Lisch上皮角膜营养不良（LECD）：1992年
Lisch等报道的一种角膜上皮带状、旋涡状 或羽毛状不透明病变，其周围角膜透明。 间接照明法可见病变为聚集在一起的微囊 肿。单眼或双眼发病，一般无明显症状， 浑浊位于瞳孔区可出现视力模糊。病程进 展缓慢。
• 2、病理学特征：角膜上皮内囊肿，囊内被PAS阳
性细胞碎屑充满。角膜上皮增厚，不规则。上皮 基底膜增厚，层数增多，伸入上皮层。
• 3、共聚焦显微镜检查：基底层上皮低反射区，直
径约40---150um，可见长的上皮内裂缝。多数损 害区内可见反射斑点，并见基底下神经丛片段。
• 4、分子遗传学特征：MECD属常染色体显性遗传
• 2、病理学特征：角膜上皮细胞层不规则地增厚，
角膜基质出现脊和沟，部分区域上皮细胞基底层 缺失。前弹力层被纤维细胞层替代，呈波浪样。
• 3、电子显微镜检查：特征性改变为出现直径9---
15nm的卷曲的胶原纤维，这也是TBCD与RBCD的 主要区别。
• 4、共聚焦显微镜检查：角膜上皮层和前弹力层可
• 5、分子遗传学特征：此病基因定位于染色体Xp22.3，属X
染色体显性遗传，致病基因尚未克隆。
• 六、胶滴状角膜营养不良
• 胶滴状角膜营养不良（GDLD）亦为角膜上皮原发性淀粉
样变性，10---20岁发病。
• 1、临床表现：发病初期角膜上皮下可出现与带状角膜病
相似的病变，也可有多个像桑葚样的小结节。病变区可被 荧光素染色，提示角膜上皮的通透性增加。可合并新生血 管。随着病程进展，可发展为基质层浑浊或较大的结节性 病灶即金桔样病变。患者出现明显的视力下降、畏光、流 泪、结膜充血、疼痛等不同程度的眼刺激症状。当病变累 及浅基质层时，视力严重受损，可行板层或穿透性角膜移 植术，但多数病变5年内复发。
• 3、电子显微镜检查：可见上皮下的细纤维丝状物质沉积。 • 4、分子遗传学特征：SMCD属常染色体显性遗传性角膜上皮病，目前
致病基因尚未定位。
• 四、Meesmann角膜营养不良
• Meesmann角膜营养不良（MECD）又称遗传性上皮营养
不良或青年上皮营养不良。1935年由Pomeijer首次报道后， Meesmann和Wilke做了详细描述，故称Meesmann角膜营 养不良，是一种罕见的只影响角膜上皮的病变。
• 2、病理学特征：角膜上皮下和基质层有淀粉样物
质沉积，沉积物中含有乳铁蛋白。
• 3、电子显微镜检查：表层角膜上皮细胞之间的紧
密连接破坏，淀粉样物质位于基底层。
• 4、分子遗传学特征：属常染色体隐性遗传，致病
基因TACSTD2位于1p32。TACSTD2编码的蛋白和 肿瘤相关钙信号转导有关，已报道有20余种突变 导致GDLD，p.Gln118X是最常见的突变。有些 GDLD患者未发现TACSTD2突变，提示该病存在遗 传异质性。
• 二、反复糜烂性上皮营养不良
• 反复糜烂性上皮营养不良又称为Franceschetti遗
传性复发性角膜糜烂，包括Smolandiensis亚型。 患者首次发病年龄小于10岁。反复发作性角膜糜 烂通常出现在4---6岁，但是也有8个月龄发病的 病例。发病前可有轻微外伤史或自发出现，角膜 上皮下出现薄雾状浑浊和微小囊肿。有患者儿童 期即出现上皮下中央角膜浑浊。
• 2、病理学特征：前弹力层断裂，被结缔组织替代，
Masson三色染色可见红色颗粒沉积，可累及浅基质层。 电子显微镜下可见杆状体。
• 3、共聚焦显微镜检查：角膜上皮层和前弹力层可见沉积
物，呈高反射。前弹力层被高反射不规则物质替代。
• 4、免疫组织化学：沉积物呈TGF-贝塔诱导蛋白（角膜上
皮蛋白）阳性，提示沉积物为突变的TGFBI蛋白。
• 第一节 上皮和上皮下角膜营养不良
• 上皮和上皮下角膜营养不良以前被称为浅
层角膜营养不良，包括上皮基底膜营养不 良、反复糜烂性上皮营养不良、上皮下黏 液性角膜营养不良、Meesmann角膜营养不 良、Lisch上皮角膜营养不良和胶滴状角膜 营养不良。
• 一、上皮基底膜营养不良 • 上皮基底膜营养不良（EBMD）也称地图状-点状-指纹状
及整合素之间互相作用，介导多种细胞的黏附。 人的TGFBI蛋白包括682个氨基酸，分子质量为 68kDa，有四个内部重复功能域。
• 至今已发现4种临床亚型的角膜营养不良与TGFBI相关，包括Reis-
Buckler角膜营养不良、格子样角膜营养不良I型、颗粒状角膜营养不 良I型和颗粒状角膜营养不良II型，因此2008年国际角膜营养不良分类 委员会提出了TGFBI角膜营养不良的命名。已有30种TGFBI突变被发 现，这些突变最终导致不溶性的异常TGFBI蛋白在细胞外堆积，临床 表现为角膜浑浊物。大多数突变位于第四个Fas功能域，突变热点包 括Arg124和Arg555，突变会影响蛋白的溶解性和稳定性。位于第一个 Fas功能域的突变可能影响蛋白的结构。TGFBI角膜营养不良的表型和 基因型存在一定的相关性。Arg124Leu突变患者预后较差，而 Arg555Trp和Arg555Cys突变临床表现较轻。其他突变Pro501Thr、 Asn622Lys、Val627fs、Ala546Thr、Leu527Arg、Asn544Ser及 Phe540Ser等与格子样角膜营养不良变异型有关。
角膜上皮内，上皮细胞异常及微囊肿，表面上皮 细胞及基质未见异常。
• 分子遗传学特征：大多数病变为非遗传性，与退
行性改变或外伤有关。少数家族性EB-MD病变与 5q31染色体位点上的TGFBI基因有关，已报道有 leu509Arg和Arg666Ser突变，前者出现在TGFBI 保守区，可能影响了整合素的结合位点，后者位 于TGFBI蛋白的C末端，可导致蛋白异常折叠，影 响其正常三级结构的形成。
• 第二节 前弹力层角膜营养不良
• 一、Reis-Bucklers角膜营养不良
• Reis-Buckle源自文库s角膜营养不良也称为I型前弹
力层角膜营养不良或III型颗粒状角膜营养 不良，是一种进行性角膜病变，幼年角膜 即有改变。
• 1、临床表现：在出现角膜上皮糜烂之前可
无症状。发生角膜糜烂、眼部不适和疼痛， 畏光、视力下降。在角膜前弹力层及基质 浅层出现形状不规则的角膜浑浊斑片，病 变逐渐扩大，可延伸至角膜缘，达基质深 层。随病程延长，发作次数减少。角膜不 适感降低，疼痛也随之减轻。一般上皮糜 烂的发作在20岁后稳定下来。
可与其他形状的改变并存，特别是地图状改变。
• 1.临床表现：无症状或反复发作的患眼疼痛、
流泪和暂时的视力模糊。角膜中央的上皮 层及基底膜内可见灰白色小点或斑片、地 图样和指纹状细小线条，可发生散光和上 皮反复性剥脱。50岁以上女性发病多。
• 2、病理学特征学特征：
• 上皮基质层皱褶（地图状病变）、上皮基质层有
• 2、病程：随年龄增加，发病频率和严重程度下降，
约50岁后不再复发，但中央角膜上皮下浑浊可持 续进展。
• 3、病理学特征检查：未知。
• 4、分子遗传学特征：为常染色体显性遗传病，致
病基因位点尚未确定。对Smolandiensis亚型，已 排除了COL8A2、TGFBI、GSN、KRT3及KRT12基 因的相关性。
第七章
角膜营养不良
• 角膜营养不良是一组具有遗传异质性的进行性角膜透明度丧失和视力
下降的角膜病变的总称。绝大多数角膜营养不良的病理学和形态组织 学特征为异常物质在双眼角膜不同层的沉积，因此角膜营养不良的分 型一直是根据在裂隙灯下观察到沉积物的形状、受累角膜层及组织病 理学特征来确定的。随着认识的深入和分子遗传学特征的进展，和角 膜营养不良相关的多个基因先后被发现。以形态学为基础来分类的不 足逐渐显露出来，例如，同一基因突变所致的角膜营养不良会有不同 表型，而不同的基因缺陷也可以导致同样的临床表现。2008年国际角 膜营养不良分类委员会公布了新的角膜营养不良的分类，在之前解剖 学分类的基础上，补充了相关的遗传学、临床和病理学特征的内容。 另外，角膜营养不良致病基因的确定，为了解发病机制及探索新的治 疗方法提供了理论依据
• 1、病理学特征：受累区域的角膜上皮细胞可见空泡结构。 • 2、电子显微镜检查：受影响的角膜上皮细胞质中可见大
量空泡，有些泡内含非特异性不明物质。
• 3、免疫组织化学：散在Ki67染色阳性，提示没有有丝分
裂增加。
• 4、角膜共聚焦显微镜检查：许多单个黑色分界清楚的受
损区的呈圆形或椭圆形，约直径50---100um。有些病灶的 中央有反光点，很可能就是细胞核的位置。