肿瘤免疫编辑
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黄喆
近年来,随着生物技术、免疫遗传学的不断发展, 人们逐渐认识到,在肿瘤的发生发展过程中,免 疫系统充当着双重作用。免疫系统不仅可以识 别和清除原发肿瘤细胞,同时又能够筛选出新的 肿瘤突变体。
与原发肿瘤细胞不同,这种新的肿瘤细胞突变体 表现出较低的免疫原性,不能被免疫系统识别而 逃避了机体免疫攻击。
1.自主生长 2.对阴性生长调控信号不敏感
3.逃避细胞内在的凋亡信号 4.显示无限的复制潜能
5.具有促血管生成能力 6.侵袭性生长及转移的能力
具有逃避免疫系统 识别与攻击的能力
肿瘤免疫编辑它反映 了免疫系统具有抵抗 肿瘤的保护性功能， 同时又对肿瘤具有塑 型作用----即对肿瘤 细胞实施免疫选择压 力，使弱免疫原性肿 瘤细胞得以逃逸并进 一步生长。
肿瘤特异性CTL迁移到肿瘤部位进行特异杀伤 肿瘤细胞。实验证明,在多数情况下,肿瘤特异 CTL是抗肿瘤的“主力军”。
在肿瘤清除期,肿瘤细胞在各种免疫细胞和细胞 因子作用下,大多数肿瘤细胞被杀伤,少数肿瘤 细胞在免疫压力产生多种基因不稳定和突变,以 逃逸免疫细胞的“追杀”,尽管这些肿瘤逃逸群 丛变型(Tumor escape variants,TEV)仍会被免 疫细胞杀伤,但新的TEV又不断产生,并对机体抗 肿瘤免疫具有更强的耐受性。免疫相持期的结 果一方面是免疫细胞将不同变异的肿瘤细胞全 部杀光,另一方面则产生了弱免疫原性的TEV的 新的肿瘤克隆。
高云飞等通过利用骨髓嵌合重建T细胞完整的 小鼠研究证明,γδT细胞是提供早期IFN-γ来源的 免疫调节细胞,早期募集到肿瘤部位的γδT细胞, 通过产生IFN-γ,诱导局部产生趋化性细胞因子, 这些细胞因子招引更多的固有免疫细胞到肿瘤 部位,而这些细胞又产生IFN-γ和IL-2等细胞因子, 从而放大了抗肿瘤免疫网络。IFN-γ还能上调肿 瘤细胞的MHCⅠ类分子的表达,从而增强肿瘤的 免疫原性。
固有 免疫
Shinkai等用重组酶激活基因(RAG-2)敲除小鼠 研究发现,该鼠对甲基胆蒽(MCA)诱发肉瘤的发 生率与同株相匹配的小鼠相比明显增加 (P<0.0001),而且肿瘤生长更快。
由于缺乏RAG,小鼠不能重组淋巴细胞抗原受体, 而导致αβT细胞、B细胞、NKT细胞和γδT细胞 缺陷,这表明这些细胞在免疫监视中起着关键作 用。
免疫系统抑制肿瘤生长的同时肿瘤的恶 性程度逐渐强化,这一过程被称作为 “肿瘤免疫编辑”。
Schreiber和Dunn于2002年首次提出。
清除 Elimination 均衡 Equilibrium 逃逸 Escape
导致
DNA 损伤
细胞自身拥有DNA损伤修复和保护 机制
免疫细胞可识别、杀伤、清除转化 细胞（肿瘤细胞）
是指机体免疫系统识别恶变的肿瘤细 胞,并且通过多种途径杀伤肿瘤细胞的 过程。
如果该阶段免疫系统成功地清除了生 长中的肿瘤细胞,则免疫编辑就此结束, 而不需进入免疫均衡和免疫逃逸过程。
肿瘤
免
肿瘤消亡
疫
免疫均衡
清
除
免疫编辑 结束
免疫逃逸
巨噬细胞 NK细胞
NKT细胞 树突状细胞
γδT细胞 CD3+CD4+T细胞 CD3+CD8+T细胞
在用TRAIL和中和抗体处理过的小鼠用MCA诱发 肿瘤和缺乏TRAIL基因的小鼠发生的纤维肉瘤 的发生率要明显高于野生型对照小鼠。
在固有免疫细胞作用下,坏死和凋亡的肿瘤细胞 释放的抗原和其他因子,使得在肿瘤微环境中的 DC与其他细胞如NK细胞相互作用得以激活,激 活后的DC通过摄取肿瘤细胞碎片获得肿瘤抗原, 负载抗原的DC归巢至引流淋巴结,通过交叉提 呈诱导产生肿瘤特异性CD3+CD8+CTL和 CD3+CD4+CTL。
重组酶激活基因(RAG-2)敲除的小鼠是研究淋巴 细胞缺失与肿瘤之间关系的理想的动物模型.缺 失RAG-2(或其专性伴侣RAG-1)的小鼠体内其淋 巴细胞抗原结合受体基因不能重排,造成参与肿 瘤免疫监视的γδT细胞,αβT细胞,B细胞和NKT细 胞功能缺陷.
Girardi等发现在αβT缺失或γδT细胞缺失的小鼠 其纤维肉瘤和梭形细胞瘤的发生率较正常野生 型明显升高,并发现γδT细胞是抵抗小鼠皮肤癌 的重要效应细胞,这可能与不同的γδT细胞亚群 的分布有关。
Hicks等人研究证实,巨噬细胞通过产生活性氧 中间体和丝氨酸蛋白酶通过凋亡方式杀伤癌细 胞。
在正常机体的免疫清除期,通过固有免疫和适应 性免疫细胞的识别、活化和增殖,各种细胞间的 直接和间接相互作用,实现对肿瘤细胞进行特异 性和非特异性杀伤,从而达到清除肿瘤细胞的目 的。
在这一过程中,抗肿瘤免疫关键分子则起到放大 和维持抗肿瘤免疫网络的作用,最终,通过穿孔 素与粒酶和TNF相关的诱导凋亡配体(TRAIL)等 杀伤“武器”将肿瘤细胞致于死地。在此过程 中,最为重要的一个Hale Waihona Puke Baidu键分子就是IFN-γ。
Dunn等将此称之为肿瘤的免疫重塑。
Shankaran等从17只野生型小鼠中分离出的肿 瘤移植到免疫功能正常的129/SvFv个体中均能 生长,而从20只RAG-2-/-缺陷型小鼠分离的肿瘤 移植到免疫功能正常的小鼠中,有8例未能生长。
这表明从细胞免疫缺陷小鼠分离到的肿瘤细胞 比从免疫功能正常的小鼠中分离出的肿瘤细胞 更具有强的免疫原性。
研究证明NKT细胞、γδT细胞和NK细胞识别转 化的肿瘤细胞被激活后可产生IFN-γ。
在应用IFN-γ受体的IFNGR1配体结合亚单位处 理或缺乏STAT1的小鼠,其MCA诱发的肿瘤是野 生型小鼠的10~20倍,而且肿瘤发生更多、更 快,MCA的剂量也低。在缺乏编码IFN-γ基因的 小鼠也获得上述同样的结果。
此外,IFN-γ还具有抗增殖、促进凋亡和血管钙 化等影响肿瘤生长的作用。IFN-α/β还能通过增 强P53肿瘤抑制基因机制防止细胞的恶性转化。
直接毒伤肿瘤细胞的“致命武器”是穿孔素和 TRAIL （TNF相关的诱导凋亡配体）。
在缺乏穿孔素的小鼠用MCA诱发的肿瘤是野生 型小鼠的2至3倍,其自发性淋巴瘤也明显高于野 生型。
近年来,随着生物技术、免疫遗传学的不断发展, 人们逐渐认识到,在肿瘤的发生发展过程中,免 疫系统充当着双重作用。免疫系统不仅可以识 别和清除原发肿瘤细胞,同时又能够筛选出新的 肿瘤突变体。
与原发肿瘤细胞不同,这种新的肿瘤细胞突变体 表现出较低的免疫原性,不能被免疫系统识别而 逃避了机体免疫攻击。
1.自主生长 2.对阴性生长调控信号不敏感
3.逃避细胞内在的凋亡信号 4.显示无限的复制潜能
5.具有促血管生成能力 6.侵袭性生长及转移的能力
具有逃避免疫系统 识别与攻击的能力
肿瘤免疫编辑它反映 了免疫系统具有抵抗 肿瘤的保护性功能， 同时又对肿瘤具有塑 型作用----即对肿瘤 细胞实施免疫选择压 力，使弱免疫原性肿 瘤细胞得以逃逸并进 一步生长。
肿瘤特异性CTL迁移到肿瘤部位进行特异杀伤 肿瘤细胞。实验证明,在多数情况下,肿瘤特异 CTL是抗肿瘤的“主力军”。
在肿瘤清除期,肿瘤细胞在各种免疫细胞和细胞 因子作用下,大多数肿瘤细胞被杀伤,少数肿瘤 细胞在免疫压力产生多种基因不稳定和突变,以 逃逸免疫细胞的“追杀”,尽管这些肿瘤逃逸群 丛变型(Tumor escape variants,TEV)仍会被免 疫细胞杀伤,但新的TEV又不断产生,并对机体抗 肿瘤免疫具有更强的耐受性。免疫相持期的结 果一方面是免疫细胞将不同变异的肿瘤细胞全 部杀光,另一方面则产生了弱免疫原性的TEV的 新的肿瘤克隆。
高云飞等通过利用骨髓嵌合重建T细胞完整的 小鼠研究证明,γδT细胞是提供早期IFN-γ来源的 免疫调节细胞,早期募集到肿瘤部位的γδT细胞, 通过产生IFN-γ,诱导局部产生趋化性细胞因子, 这些细胞因子招引更多的固有免疫细胞到肿瘤 部位,而这些细胞又产生IFN-γ和IL-2等细胞因子, 从而放大了抗肿瘤免疫网络。IFN-γ还能上调肿 瘤细胞的MHCⅠ类分子的表达,从而增强肿瘤的 免疫原性。
固有 免疫
Shinkai等用重组酶激活基因(RAG-2)敲除小鼠 研究发现,该鼠对甲基胆蒽(MCA)诱发肉瘤的发 生率与同株相匹配的小鼠相比明显增加 (P<0.0001),而且肿瘤生长更快。
由于缺乏RAG,小鼠不能重组淋巴细胞抗原受体, 而导致αβT细胞、B细胞、NKT细胞和γδT细胞 缺陷,这表明这些细胞在免疫监视中起着关键作 用。
免疫系统抑制肿瘤生长的同时肿瘤的恶 性程度逐渐强化,这一过程被称作为 “肿瘤免疫编辑”。
Schreiber和Dunn于2002年首次提出。
清除 Elimination 均衡 Equilibrium 逃逸 Escape
导致
DNA 损伤
细胞自身拥有DNA损伤修复和保护 机制
免疫细胞可识别、杀伤、清除转化 细胞（肿瘤细胞）
是指机体免疫系统识别恶变的肿瘤细 胞,并且通过多种途径杀伤肿瘤细胞的 过程。
如果该阶段免疫系统成功地清除了生 长中的肿瘤细胞,则免疫编辑就此结束, 而不需进入免疫均衡和免疫逃逸过程。
肿瘤
免
肿瘤消亡
疫
免疫均衡
清
除
免疫编辑 结束
免疫逃逸
巨噬细胞 NK细胞
NKT细胞 树突状细胞
γδT细胞 CD3+CD4+T细胞 CD3+CD8+T细胞
在用TRAIL和中和抗体处理过的小鼠用MCA诱发 肿瘤和缺乏TRAIL基因的小鼠发生的纤维肉瘤 的发生率要明显高于野生型对照小鼠。
在固有免疫细胞作用下,坏死和凋亡的肿瘤细胞 释放的抗原和其他因子,使得在肿瘤微环境中的 DC与其他细胞如NK细胞相互作用得以激活,激 活后的DC通过摄取肿瘤细胞碎片获得肿瘤抗原, 负载抗原的DC归巢至引流淋巴结,通过交叉提 呈诱导产生肿瘤特异性CD3+CD8+CTL和 CD3+CD4+CTL。
重组酶激活基因(RAG-2)敲除的小鼠是研究淋巴 细胞缺失与肿瘤之间关系的理想的动物模型.缺 失RAG-2(或其专性伴侣RAG-1)的小鼠体内其淋 巴细胞抗原结合受体基因不能重排,造成参与肿 瘤免疫监视的γδT细胞,αβT细胞,B细胞和NKT细 胞功能缺陷.
Girardi等发现在αβT缺失或γδT细胞缺失的小鼠 其纤维肉瘤和梭形细胞瘤的发生率较正常野生 型明显升高,并发现γδT细胞是抵抗小鼠皮肤癌 的重要效应细胞,这可能与不同的γδT细胞亚群 的分布有关。
Hicks等人研究证实,巨噬细胞通过产生活性氧 中间体和丝氨酸蛋白酶通过凋亡方式杀伤癌细 胞。
在正常机体的免疫清除期,通过固有免疫和适应 性免疫细胞的识别、活化和增殖,各种细胞间的 直接和间接相互作用,实现对肿瘤细胞进行特异 性和非特异性杀伤,从而达到清除肿瘤细胞的目 的。
在这一过程中,抗肿瘤免疫关键分子则起到放大 和维持抗肿瘤免疫网络的作用,最终,通过穿孔 素与粒酶和TNF相关的诱导凋亡配体(TRAIL)等 杀伤“武器”将肿瘤细胞致于死地。在此过程 中,最为重要的一个Hale Waihona Puke Baidu键分子就是IFN-γ。
Dunn等将此称之为肿瘤的免疫重塑。
Shankaran等从17只野生型小鼠中分离出的肿 瘤移植到免疫功能正常的129/SvFv个体中均能 生长,而从20只RAG-2-/-缺陷型小鼠分离的肿瘤 移植到免疫功能正常的小鼠中,有8例未能生长。
这表明从细胞免疫缺陷小鼠分离到的肿瘤细胞 比从免疫功能正常的小鼠中分离出的肿瘤细胞 更具有强的免疫原性。
研究证明NKT细胞、γδT细胞和NK细胞识别转 化的肿瘤细胞被激活后可产生IFN-γ。
在应用IFN-γ受体的IFNGR1配体结合亚单位处 理或缺乏STAT1的小鼠,其MCA诱发的肿瘤是野 生型小鼠的10~20倍,而且肿瘤发生更多、更 快,MCA的剂量也低。在缺乏编码IFN-γ基因的 小鼠也获得上述同样的结果。
此外,IFN-γ还具有抗增殖、促进凋亡和血管钙 化等影响肿瘤生长的作用。IFN-α/β还能通过增 强P53肿瘤抑制基因机制防止细胞的恶性转化。
直接毒伤肿瘤细胞的“致命武器”是穿孔素和 TRAIL （TNF相关的诱导凋亡配体）。
在缺乏穿孔素的小鼠用MCA诱发的肿瘤是野生 型小鼠的2至3倍,其自发性淋巴瘤也明显高于野 生型。