肿瘤免疫编辑

重组酶激活基因(RAG-2)敲除的小鼠是研究淋巴 细胞缺失与肿瘤之间关系的理想的动物模型.缺 失RAG-2(或其专性伴侣RAG-1)的小鼠体内其淋 巴细胞抗原结合受体基因不能重排,造成参与肿 瘤免疫监视的γδT细胞,αβT细胞,B细胞和NKT细 胞功能缺陷.
Girardi等发现在αβT缺失或γδT细胞缺失的小鼠 其纤维肉瘤和梭形细胞瘤的发生率较正常野生 型明显升高,并发现γδT细胞是抵抗小鼠皮肤癌 的重要效应细胞,这可能与不同的γδT细胞亚群 的分布有关。
此外,IFN-γ还具有抗增殖、促进凋亡和血管钙 化等影响肿瘤生长的作用。IFN-α/β还能通过增 强P53肿瘤抑制基因机制防止细胞的恶性转化。
直接毒伤肿瘤细胞的“致命武器”是穿孔素和 TRAIL （TNF相关的诱导凋亡配体）。
在缺乏穿孔素的小鼠用MCA诱发的肿瘤是野生 型小鼠的2至3倍,其自发性淋巴瘤也明显高于野 生型。
Dunn等将此称之为肿瘤的疫重塑。
Shankaran等从17只野生型小鼠中分离出的肿 瘤移植到免疫功能正常的129/SvFv个体中均能 生长,而从20只RAG-2-/-缺陷型小鼠分离的肿瘤 移植到免疫功能正常的小鼠中,有8例未能生长。
这表明从细胞免疫缺陷小鼠分离到的肿瘤细胞 比从免疫功能正常的小鼠中分离出的肿瘤细胞 更具有强的免疫原性。
肿瘤特异性CTL迁移到肿瘤部位进行特异杀伤 肿瘤细胞。实验证明,在多数情况下,肿瘤特异 CTL是抗肿瘤的“主力军”。
在肿瘤清除期,肿瘤细胞在各种免疫细胞和细胞 因子作用下,大多数肿瘤细胞被杀伤,少数肿瘤 细胞在免疫压力产生多种基因不稳定和突变,以 逃逸免疫细胞的“追杀”,尽管这些肿瘤逃逸群 丛变型(Tumor escape variants,TEV)仍会被免 疫细胞杀伤,但新的TEV又不断产生,并对机体抗 肿瘤免疫具有更强的耐受性。免疫相持期的结 果一方面是免疫细胞将不同变异的肿瘤细胞全 部杀光,另一方面则产生了弱免疫原性的TEV的 新的肿瘤克隆。
1.自主生长 2.对阴性生长调控信号不敏感
3.逃避细胞内在的凋亡信号 4.显示无限的复制潜能
5.具有促血管生成能力 6.侵袭性生长及转移的能力
具有逃避免疫系统 识别与攻击的能力
肿瘤免疫编辑它反映 了免疫系统具有抵抗 肿瘤的保护性功能， 同时又对肿瘤具有塑 型作用----即对肿瘤 细胞实施免疫选择压 力，使弱免疫原性肿 瘤细胞得以逃逸并进 一步生长。
是指机体免疫系统识别恶变的肿瘤细 胞,并且通过多种途径杀伤肿瘤细胞的 过程。
如果该阶段免疫系统成功地清除了生 长中的肿瘤细胞,则免疫编辑就此结束, 而不需进入免疫均衡和免疫逃逸过程。
肿瘤
免
肿瘤消亡
疫
免疫均衡
清
除
免疫编辑 结束
免疫逃逸
巨噬细胞 NK细胞
NKT细胞 树突状细胞
γδT细胞 CD3+CD4+T细胞 CD3+CD8+T细胞
免疫系统抑制肿瘤生长的同时肿瘤的恶 性程度逐渐强化,这一过程被称作为 “肿瘤免疫编辑”。
Schreiber和Dunn于2002年首次提出。
清除 Elimination 均衡 Equilibrium 逃逸 Escape
导致
DNA 损伤
细胞自身拥有DNA损伤修复和保护 机制
免疫细胞可识别、杀伤、清除转化 细胞（肿瘤细胞）
研究证明NKT细胞、γδT细胞和NK细胞识别转 化的肿瘤细胞被激活后可产生IFN-γ。
在应用IFN-γ受体的IFNGR1配体结合亚单位处 理或缺乏STAT1的小鼠,其MCA诱发的肿瘤是野 生型小鼠的10~20倍,而且肿瘤发生更多、更 快,MCA的剂量也低。在缺乏编码IFN-γ基因的 小鼠也获得上述同样的结果。
高云飞等通过利用骨髓嵌合重建T细胞完整的 小鼠研究证明,γδT细胞是提供早期IFN-γ来源的 免疫调节细胞,早期募集到肿瘤部位的γδT细胞, 通过产生IFN-γ,诱导局部产生趋化性细胞因子, 这些细胞因子招引更多的固有免疫细胞到肿瘤 部位,而这些细胞又产生IFN-γ和IL-2等细胞因子, 从而放大了抗肿瘤免疫网络。IFN-γ还能上调肿 瘤细胞的MHCⅠ类分子的表达,从而增强肿瘤的 免疫原性。
黄喆
近年来,随着生物技术、免疫遗传学的不断发展, 人们逐渐认识到,在肿瘤的发生发展过程中,免 疫系统充当着双重作用。免疫系统不仅可以识 别和清除原发肿瘤细胞,同时又能够筛选出新的 肿瘤突变体。
与原发肿瘤细胞不同,这种新的肿瘤细胞突变体 表现出较低的免疫原性,不能被免疫系统识别而 逃避了机体免疫攻击。
Hicks等人研究证实,巨噬细胞通过产生活性氧 中间体和丝氨酸蛋白酶通过凋亡方式杀伤癌细 胞。
在正常机体的免疫清除期,通过固有免疫和适应 性免疫细胞的识别、活化和增殖,各种细胞间的 直接和间接相互作用,实现对肿瘤细胞进行特异 性和非特异性杀伤,从而达到清除肿瘤细胞的目 的。
在这一过程中,抗肿瘤免疫关键分子则起到放大 和维持抗肿瘤免疫网络的作用,最终,通过穿孔 素与粒酶和TNF相关的诱导凋亡配体(TRAIL)等 杀伤“武器”将肿瘤细胞致于死地。在此过程 中,最为重要的一个关键分子就是IFN-γ。
在用TRAIL和中和抗体处理过的小鼠用MCA诱发 肿瘤和缺乏TRAIL基因的小鼠发生的纤维肉瘤 的发生率要明显高于野生型对照小鼠。
在固有免疫细胞作用下,坏死和凋亡的肿瘤细胞 释放的抗原和其他因子,使得在肿瘤微环境中的 DC与其他细胞如NK细胞相互作用得以激活,激 活后的DC通过摄取肿瘤细胞碎片获得肿瘤抗原, 负载抗原的DC归巢至引流淋巴结,通过交叉提 呈诱导产生肿瘤特异性CD3+CD8+CTL和 CD3+CD4+CTL。
固有 免疫
Shinkai等用重组酶激活基因(RAG-2)敲除小鼠 研究发现,该鼠对甲基胆蒽(MCA)诱发肉瘤的发 生率与同株相匹配的小鼠相比明显增加 (P<0.0001),而且肿瘤生长更快。
由于缺乏RAG,小鼠不能重组淋巴细胞抗原受体, 而导致αβT细胞、B细胞、NKT细胞和γδT细胞 缺陷,这表明这些细胞在免疫监视中起着关键作 用。