生长激素药品说明书的法律地位和价值
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In clinical trials, GHD pediatric patients receivi ng Norditropin®for up to 12 months were tested forinduction of antibodies, and 0/358 patients deve loped antibodies with binding capacities above 2 mg /L. Amongst these patients, 165 had previously been treated with other somatropin formulations, and 1 93 were previously untreated naive patients.1 1. 2. Norditropin® Ⅲ期临床试验 Nutropin ® Ⅲ期临床试验
rhGH抗体结合力低的原因
GH分子结构相对简 单，仅含191个氨基 酸由两个二硫键折叠 而成，抗原决定簇较 少。
自从191个氨基酸的 rhGH问世后，其蛋 白质分子结构与内源 性GH已经达到完全
随着基因重组技术的 进步，特别是大肠杆 菌基因表达技术的使 用使产品纯度不断提
一致。
高。
国外品牌GH说明书表明：GH抗体结合力极弱
[1].《药品管理法》第54条 [2].王丽霏、宋明宪等，药品说明书法律定性和法律效力探讨，《法制博览》，2016.2，173-174
药品说明书受国家法律保护
药品说明书的重要性体现在法律上具有严肃 性、技术上具有严谨性，它与药品的研制、 生产、销售、贮运、使用等众多环节密切相 关，在医疗方面是临床用药的重要参考资料 ，有效指导医患双方安全、有效地用药，指 导人们正确储藏、保管和调剂药品。[1]
长期注射重组人生长激素 在少数病人体内可能引起抗 体产生，抗体结合力低，无 确切临床意义。 抗体结合力大于2 mg/L时 ，则可能会影响疗效。
赛增水剂说明书同样注明：也会产生抗体，但抗体结合力 低，无临床意义
GH水剂 药品说明书
长春金赛
长期注射在少数病人体 内可引起抗体产生，抗体 结合力低，无确切临床意 义
比活性逐渐提高 纯度不断提高 免疫原性不断下降
4.6 mg/l 1.7
3.0 2.5 99.9%
比活性 纯度
98.0%
26.0%
0.07mg/l 0.04mg/l 0.02mg/l
抗体结合力
人垂体源 性GH 包涵体 技术GH 普通大肠杆 菌表达技术
改良型大肠杆 菌分泌型基因 表达技术
药品说明书是GH比活性的唯一有效依据
GH水剂
目前国内各GH药品说明书标识比活性一览[1]
商品名 安苏萌 安苏萌 剂型 粉针剂 粉针剂 标示效价/瓶 16 IU / 5.33 mg 10 IU / 3.33 mg 比活IU/mg 3.0 3.0
安苏萌
安苏萌 安苏萌 安苏萌 金磊赛增
粉针剂
粉针剂 粉针剂 粉针剂 水 剂
6 IU / 2.0Leabharlann Baidumg
同其他所有治疗蛋白一样， GH也具有潜在的免疫原性。 就GH来说，抗体结合力低于 2 mg/L 与生长速度变缓并无关 联。 当抗体结合力大于2 mg/L时， 会影响疗效。
国外品牌GH说明书表明：GH抗体结合力极弱
HUMATROPE ®药品说明书 礼来 同所有蛋白药物一样，少数患 者会对GH产生抗体。 在使用Humatrope 治疗的前 6个月，314名先前未接受过GH 治疗的患者产生特异性抗体的比 例为1.6%。无一患者抗体浓度> 2 mg/L。 OMNITROPE ®药品说明书 诺华 同所有蛋白药物一样，G H也存在潜在的免疫原性。 就GH来说，抗体结合力 低于2 mg/L 与生长速度变 缓并无关联。使用GH治疗 的很小一部分患者，当抗体 结合力大于2 mg/L时，会 影响疗效。
抗体结合力超过2 mg/L ，则可能会影响疗效。
临床研究证实GH抗体结合力弱，免疫原性低
419名使用Genotropin冻干粉的儿 童患者，经过6-12个月的治疗，6名患 者中有3名抗GH抗体变为阴性。剩余的 413名患者，检测出抗GH抗体的比例为 1.9%（8/418）。但无一人抗体结合力 超过2 mg/L。无证据表明这些抗GH抗 体呈阳性的患者生长受到影响。1 GH(Genotropin）在治疗期间,抗 GH抗体的产生率仅1.9%左右。2 抗体结合能力非常低；抗体最高结合 力为0.06mg/L。2
响因素。[1]
1.抗原抗体反应的影响因素，临床免疫学和免疫检验，科学技术文献出版社
自191个氨基酸rhGH问世以来抗体结合力始终处于极 弱水平
阈值2.0mg/l
1987年
1991年
1995年 2000年以后
阈值(mg/l) 抗体结合力(mg/l)
2.00 0.07
2.00 0.06
2.00 0.03
4.5 IU /1.5 mg 4 IU / 1.33mg 2 IU / 0.67 mg 30 IU / 10 mg
3.0
3.0 3.0 3.0 3.0
金磊赛增
珍怡 珍怡
粉针剂
粉针剂 粉针剂
4.5IU / 1.7mg
10 IU/ 4 mg 4 IU /1.6 mg
2.65
2.5 2.5
[1].摘自各厂商GH药品使用说明书
[1].《药品管理法》第61条 [2].《广告法》第15条
药品说明书可作为虚假广告的认定依据
任何与经批准的药品说明书不一致 的药品广告，都应当认定为虚假广 告…此种情形下，药品说明书在虚 假广告行为的认定上也有着重要的 法律意义上的依据作用。[1]
[1].罗冠杰，论药品说明书的法律作用，《中国药物经济学》，2008年第3期
安苏萌粉剂说明书：GH抗体结合力低，无临床意义
安苏萌 ®药品说明书 安科生物
长期注射重组人生长激素 在少数病人体内可能引起抗 体产生，抗体结合力低，无 确切临床意义。 抗体结合力大于2 mg/L时 ，则可能会影响疗效。
珍怡粉剂药品说明书：GH抗体结合力低，无临床意义
珍怡 ®药品说明书 联合赛尔
[1].《药品广告审查发布标准》第6条 [2].庄挺明，违法药品广告的现状及监管，《中国医药指南[J]》，2011年（24）
2、GH比活性的客观评价
GH比活性定义
比活性的评价依据
比活性---检测生物药品最关键的指标
☺比活性（IU/mg）：每毫克蛋白质的生物学 活性单位[1]
☺是基因药物体现产品药效的最重要指标
安苏萌® -中国比活性最高的生长激素粉针
3.0
3.0
3.0 2.5 2.0 2.5 2.65
3.0
1.0
0
国家 标准
国际 标准
其他粉 剂1
其他粉 剂2
赛增 水剂
安苏萌 粉剂
*比活性数据均摘自药品说明书
第三方药品检验机构的测定数据不具有代表性
第三方检测机构只对送检的样品做出鉴定结果并 负法律责任，其他任何同款未经其检测的物品产 生一切问题均与其无关。[1] 单样本检测结果不具有总体的代表性。[2]
[1].《药品管理法》第50条 [2]谢艳茹，解读药品说明书的法律地位，《中国实用医药》，2012年1月第7卷第1期
药品说明书受国家法律保护
药品说明书上所载内 容经过国家食品药品
药品说明书是载有药品重 要信息的法定文件，是医
监督管理局核准后获 得法定地位。[1]
务人员和患者选取和使用
药品的法定指南，也是药 品生产者向医务人员和患 者介绍药品特性、指导合 理用药的法定媒介。[2]
不实药品广告会给医务工作者带来巨大潜在风险
药品广告是制药企业宣传 产品、 树立品牌、促进销 售的重要渠道…正确的药品 广告可以传递给消费者正确 的药品信息,错误的药品的 广告会误导消费者作出错误 选择。[1] 处方药广告面向的是医药 学专业人士,可以帮助医生为 患者推荐适合的药品，不实 的处方药广告会误导医生的 判断，从而使医生可能做出 错误的选择。[2]
[1].邢军，药品检验的质量控制及措施，《中国医药指南》2013年22期
[2].药品检验报告书书写规范，《药品检验所实验室质量管理规范（试行）规定》 2001年1月1日起执行，SFDA
药品违法广告案例
1.部分GH产品宣传广告内容与药品说明书不符 2.部分GH产品夸大比活性数据（宣传为3.2）
GH比活性的结论
结论1
1.药品说明书的 法律效力高于其 他任何药品检测 机构。
结论2
2.安苏萌药品说明 书表明：所有规格 均符合3.0IU/mg 比活性，是国内比 活性最高的生长激 素粉针。
结论3
3.因此，对于GH企 业广告宣传内容中 超出其药品说明书 标示的比活性数据 ，均涉嫌违法行为 ，并可能会对医务 工作者造成误导。
☺进行比活性项目的检测，可以比较不同产品 的质量情况
☺比活性高说明产品的生产工艺更先进、纯度 更高、质量更优，反之则说明质量不佳[1]
1.王军志主编.生物技术药物研究开发和质量控制,2002版
半个世纪以来GH比活性的不断提高标志着产品品质 的不断提升
3.0
2.5 2.0 1.5 1.3 75.0%
[1].谢艳茹，解读药品说明书的法律地位，《中国实用医药》，2012年1月第7卷第1期
药品宣传必须真实合法，必须与药品说明书相符
药品广告的内容必须真实、 合法；药品广告内容涉及药 品适应症或者功能主治、药 理作用等内容的宣传，以国 务院药品监督管理部门批准 的使用说明书为准，不得含 有虚假内容。[1] 药品广告的内容必须以国务 院卫生行政部门或省、自治 区、直辖市卫生行政部门批 准的药品说明书为准。[2]
GENOTROPIN ®药品说明书 辉瑞 同所有蛋白药物一样，GH 也存在潜在的免疫原性。 就GH来说，抗体结合力低 于2 mg/L 与生长速度变缓 并无关联。使用GH治疗的很 小一部分患者，当抗体结合 力大于2 mg/L时，会影响疗 效。 GENOTROPIN ® Norditropin 水剂 ®药品说明书 辉瑞 诺和诺德
安苏萌高峰论坛卫星会
2016.6 南宁
内容简介
1. 药品说明书的法律地位和应用价值
2. GH比活性的客观评价
3. GH抗体问题的客观评价
1.药品说明书的法律地位和价值
药品说明书的法律地位
药品宣传广告的准则
药品说明书是证明产品品质的权威依据
药品说明书是药品内在质量的外在反映， 由国家食品药品监督管理部门审批核准后 由药品生产企业印制并提供，是判别药品 品质的权威依据[1]。应具有药理学、毒理 学、药效学、临床医学研究等安全性、有 效性方面的数据和结论。[2]
1.Genotropin Ⅲ期临床试验 2.Clinical Experience with Genotropin Worldwide：An Update March ，1987）
研究证实生长激素制剂具有非常低的免疫原性
在临床试验中，对接受Norditropin®治疗达12个月的儿童 GHD患者进行抗体检测，358名患者中无一人抗体结合力超过 2 mg/L。在这些患者中，165名先前接受过其他GH的治疗，193 名先前从未接受过GH治疗。 首次接受Nutropin治疗的儿童患者的临床研究中，经过6个 月治疗，107名GHD患者，无一人抗体结合力≥ 2 mg/L 。 首次接受NutropinAQ 治疗的患者临床研究中，长达15个月 的治疗，38名GHD患者，无一人抗体结合力≥ 2 mg/L
3、GH抗体的客观评价
各上市公司药品说明书对GH免
疫原性的描述 GH免疫原性的相关研究结论
GH抗体结合力是GH免疫原性的最关键影响因素
抗体结合力是影响药
品免疫原性的最关键影
抗体结合力：即抗体 亲和力。指抗体结合 部位与抗原表位间结 合的强度，与抗体结 合价相关，抗体亲和 力越高，免疫原性越 高；反之则越低。 [1]
2.00 0.02
1.Clinical Experience with Genotropin Worldwide：An Update March ，1987） 2.Development of Anti-hGH Antibodies during Therapy with Authentic Human Growth Hormone （ACTA Padiatr Scand [Suppl] 372: 167-168, 1991） 3.Follow-up of antibodies to growth hormone in 210 growth hormone-deficient children treated with different commercial preparations (Acta Paediatr 84: 1233-6. 1995)
rhGH抗体结合力低的原因
GH分子结构相对简 单，仅含191个氨基 酸由两个二硫键折叠 而成，抗原决定簇较 少。
自从191个氨基酸的 rhGH问世后，其蛋 白质分子结构与内源 性GH已经达到完全
随着基因重组技术的 进步，特别是大肠杆 菌基因表达技术的使 用使产品纯度不断提
一致。
高。
国外品牌GH说明书表明：GH抗体结合力极弱
[1].《药品管理法》第54条 [2].王丽霏、宋明宪等，药品说明书法律定性和法律效力探讨，《法制博览》，2016.2，173-174
药品说明书受国家法律保护
药品说明书的重要性体现在法律上具有严肃 性、技术上具有严谨性，它与药品的研制、 生产、销售、贮运、使用等众多环节密切相 关，在医疗方面是临床用药的重要参考资料 ，有效指导医患双方安全、有效地用药，指 导人们正确储藏、保管和调剂药品。[1]
长期注射重组人生长激素 在少数病人体内可能引起抗 体产生，抗体结合力低，无 确切临床意义。 抗体结合力大于2 mg/L时 ，则可能会影响疗效。
赛增水剂说明书同样注明：也会产生抗体，但抗体结合力 低，无临床意义
GH水剂 药品说明书
长春金赛
长期注射在少数病人体 内可引起抗体产生，抗体 结合力低，无确切临床意 义
比活性逐渐提高 纯度不断提高 免疫原性不断下降
4.6 mg/l 1.7
3.0 2.5 99.9%
比活性 纯度
98.0%
26.0%
0.07mg/l 0.04mg/l 0.02mg/l
抗体结合力
人垂体源 性GH 包涵体 技术GH 普通大肠杆 菌表达技术
改良型大肠杆 菌分泌型基因 表达技术
药品说明书是GH比活性的唯一有效依据
GH水剂
目前国内各GH药品说明书标识比活性一览[1]
商品名 安苏萌 安苏萌 剂型 粉针剂 粉针剂 标示效价/瓶 16 IU / 5.33 mg 10 IU / 3.33 mg 比活IU/mg 3.0 3.0
安苏萌
安苏萌 安苏萌 安苏萌 金磊赛增
粉针剂
粉针剂 粉针剂 粉针剂 水 剂
6 IU / 2.0Leabharlann Baidumg
同其他所有治疗蛋白一样， GH也具有潜在的免疫原性。 就GH来说，抗体结合力低于 2 mg/L 与生长速度变缓并无关 联。 当抗体结合力大于2 mg/L时， 会影响疗效。
国外品牌GH说明书表明：GH抗体结合力极弱
HUMATROPE ®药品说明书 礼来 同所有蛋白药物一样，少数患 者会对GH产生抗体。 在使用Humatrope 治疗的前 6个月，314名先前未接受过GH 治疗的患者产生特异性抗体的比 例为1.6%。无一患者抗体浓度> 2 mg/L。 OMNITROPE ®药品说明书 诺华 同所有蛋白药物一样，G H也存在潜在的免疫原性。 就GH来说，抗体结合力 低于2 mg/L 与生长速度变 缓并无关联。使用GH治疗 的很小一部分患者，当抗体 结合力大于2 mg/L时，会 影响疗效。
抗体结合力超过2 mg/L ，则可能会影响疗效。
临床研究证实GH抗体结合力弱，免疫原性低
419名使用Genotropin冻干粉的儿 童患者，经过6-12个月的治疗，6名患 者中有3名抗GH抗体变为阴性。剩余的 413名患者，检测出抗GH抗体的比例为 1.9%（8/418）。但无一人抗体结合力 超过2 mg/L。无证据表明这些抗GH抗 体呈阳性的患者生长受到影响。1 GH(Genotropin）在治疗期间,抗 GH抗体的产生率仅1.9%左右。2 抗体结合能力非常低；抗体最高结合 力为0.06mg/L。2
响因素。[1]
1.抗原抗体反应的影响因素，临床免疫学和免疫检验，科学技术文献出版社
自191个氨基酸rhGH问世以来抗体结合力始终处于极 弱水平
阈值2.0mg/l
1987年
1991年
1995年 2000年以后
阈值(mg/l) 抗体结合力(mg/l)
2.00 0.07
2.00 0.06
2.00 0.03
4.5 IU /1.5 mg 4 IU / 1.33mg 2 IU / 0.67 mg 30 IU / 10 mg
3.0
3.0 3.0 3.0 3.0
金磊赛增
珍怡 珍怡
粉针剂
粉针剂 粉针剂
4.5IU / 1.7mg
10 IU/ 4 mg 4 IU /1.6 mg
2.65
2.5 2.5
[1].摘自各厂商GH药品使用说明书
[1].《药品管理法》第61条 [2].《广告法》第15条
药品说明书可作为虚假广告的认定依据
任何与经批准的药品说明书不一致 的药品广告，都应当认定为虚假广 告…此种情形下，药品说明书在虚 假广告行为的认定上也有着重要的 法律意义上的依据作用。[1]
[1].罗冠杰，论药品说明书的法律作用，《中国药物经济学》，2008年第3期
安苏萌粉剂说明书：GH抗体结合力低，无临床意义
安苏萌 ®药品说明书 安科生物
长期注射重组人生长激素 在少数病人体内可能引起抗 体产生，抗体结合力低，无 确切临床意义。 抗体结合力大于2 mg/L时 ，则可能会影响疗效。
珍怡粉剂药品说明书：GH抗体结合力低，无临床意义
珍怡 ®药品说明书 联合赛尔
[1].《药品广告审查发布标准》第6条 [2].庄挺明，违法药品广告的现状及监管，《中国医药指南[J]》，2011年（24）
2、GH比活性的客观评价
GH比活性定义
比活性的评价依据
比活性---检测生物药品最关键的指标
☺比活性（IU/mg）：每毫克蛋白质的生物学 活性单位[1]
☺是基因药物体现产品药效的最重要指标
安苏萌® -中国比活性最高的生长激素粉针
3.0
3.0
3.0 2.5 2.0 2.5 2.65
3.0
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国家 标准
国际 标准
其他粉 剂1
其他粉 剂2
赛增 水剂
安苏萌 粉剂
*比活性数据均摘自药品说明书
第三方药品检验机构的测定数据不具有代表性
第三方检测机构只对送检的样品做出鉴定结果并 负法律责任，其他任何同款未经其检测的物品产 生一切问题均与其无关。[1] 单样本检测结果不具有总体的代表性。[2]
[1].《药品管理法》第50条 [2]谢艳茹，解读药品说明书的法律地位，《中国实用医药》，2012年1月第7卷第1期
药品说明书受国家法律保护
药品说明书上所载内 容经过国家食品药品
药品说明书是载有药品重 要信息的法定文件，是医
监督管理局核准后获 得法定地位。[1]
务人员和患者选取和使用
药品的法定指南，也是药 品生产者向医务人员和患 者介绍药品特性、指导合 理用药的法定媒介。[2]
不实药品广告会给医务工作者带来巨大潜在风险
药品广告是制药企业宣传 产品、 树立品牌、促进销 售的重要渠道…正确的药品 广告可以传递给消费者正确 的药品信息,错误的药品的 广告会误导消费者作出错误 选择。[1] 处方药广告面向的是医药 学专业人士,可以帮助医生为 患者推荐适合的药品，不实 的处方药广告会误导医生的 判断，从而使医生可能做出 错误的选择。[2]
[1].邢军，药品检验的质量控制及措施，《中国医药指南》2013年22期
[2].药品检验报告书书写规范，《药品检验所实验室质量管理规范（试行）规定》 2001年1月1日起执行，SFDA
药品违法广告案例
1.部分GH产品宣传广告内容与药品说明书不符 2.部分GH产品夸大比活性数据（宣传为3.2）
GH比活性的结论
结论1
1.药品说明书的 法律效力高于其 他任何药品检测 机构。
结论2
2.安苏萌药品说明 书表明：所有规格 均符合3.0IU/mg 比活性，是国内比 活性最高的生长激 素粉针。
结论3
3.因此，对于GH企 业广告宣传内容中 超出其药品说明书 标示的比活性数据 ，均涉嫌违法行为 ，并可能会对医务 工作者造成误导。
☺进行比活性项目的检测，可以比较不同产品 的质量情况
☺比活性高说明产品的生产工艺更先进、纯度 更高、质量更优，反之则说明质量不佳[1]
1.王军志主编.生物技术药物研究开发和质量控制,2002版
半个世纪以来GH比活性的不断提高标志着产品品质 的不断提升
3.0
2.5 2.0 1.5 1.3 75.0%
[1].谢艳茹，解读药品说明书的法律地位，《中国实用医药》，2012年1月第7卷第1期
药品宣传必须真实合法，必须与药品说明书相符
药品广告的内容必须真实、 合法；药品广告内容涉及药 品适应症或者功能主治、药 理作用等内容的宣传，以国 务院药品监督管理部门批准 的使用说明书为准，不得含 有虚假内容。[1] 药品广告的内容必须以国务 院卫生行政部门或省、自治 区、直辖市卫生行政部门批 准的药品说明书为准。[2]
GENOTROPIN ®药品说明书 辉瑞 同所有蛋白药物一样，GH 也存在潜在的免疫原性。 就GH来说，抗体结合力低 于2 mg/L 与生长速度变缓 并无关联。使用GH治疗的很 小一部分患者，当抗体结合 力大于2 mg/L时，会影响疗 效。 GENOTROPIN ® Norditropin 水剂 ®药品说明书 辉瑞 诺和诺德
安苏萌高峰论坛卫星会
2016.6 南宁
内容简介
1. 药品说明书的法律地位和应用价值
2. GH比活性的客观评价
3. GH抗体问题的客观评价
1.药品说明书的法律地位和价值
药品说明书的法律地位
药品宣传广告的准则
药品说明书是证明产品品质的权威依据
药品说明书是药品内在质量的外在反映， 由国家食品药品监督管理部门审批核准后 由药品生产企业印制并提供，是判别药品 品质的权威依据[1]。应具有药理学、毒理 学、药效学、临床医学研究等安全性、有 效性方面的数据和结论。[2]
1.Genotropin Ⅲ期临床试验 2.Clinical Experience with Genotropin Worldwide：An Update March ，1987）
研究证实生长激素制剂具有非常低的免疫原性
在临床试验中，对接受Norditropin®治疗达12个月的儿童 GHD患者进行抗体检测，358名患者中无一人抗体结合力超过 2 mg/L。在这些患者中，165名先前接受过其他GH的治疗，193 名先前从未接受过GH治疗。 首次接受Nutropin治疗的儿童患者的临床研究中，经过6个 月治疗，107名GHD患者，无一人抗体结合力≥ 2 mg/L 。 首次接受NutropinAQ 治疗的患者临床研究中，长达15个月 的治疗，38名GHD患者，无一人抗体结合力≥ 2 mg/L
3、GH抗体的客观评价
各上市公司药品说明书对GH免
疫原性的描述 GH免疫原性的相关研究结论
GH抗体结合力是GH免疫原性的最关键影响因素
抗体结合力是影响药
品免疫原性的最关键影
抗体结合力：即抗体 亲和力。指抗体结合 部位与抗原表位间结 合的强度，与抗体结 合价相关，抗体亲和 力越高，免疫原性越 高；反之则越低。 [1]
2.00 0.02
1.Clinical Experience with Genotropin Worldwide：An Update March ，1987） 2.Development of Anti-hGH Antibodies during Therapy with Authentic Human Growth Hormone （ACTA Padiatr Scand [Suppl] 372: 167-168, 1991） 3.Follow-up of antibodies to growth hormone in 210 growth hormone-deficient children treated with different commercial preparations (Acta Paediatr 84: 1233-6. 1995)