肿瘤研究需要新思路和新技术

— Nicholas Katsanis
Nature, 2008
Signaling of p28GANK
➢p28 accelerates RB degradation to promote proliferation;
➢p28 enhances ubiquitilation and degradation of p53 to suppress apoptosis;
炎性成为肿瘤的十大特征之一 Cell 2011
炎症两面性体现在对肿瘤进程的双重调控
肿瘤抑制作用
炎性细胞杀伤肿瘤细胞、 抑制肿瘤发生发展
炎性细胞的存在意味着 良好的预后
结肠癌中的嗜酸性粒细胞；乳 腺癌、胰腺癌中的巨噬细胞
合适激活巨噬细胞杀伤癌细 胞，诱发癌症血管壁破坏
炎症与基因稳定性 炎性细胞 炎性因子 炎性微环境
肿瘤研究新思路
整合医学研究—Integrative Medical Research
整体 器官 细胞 分子 …… 整体
用系统整合的视觉重新看生命
系统生物学
系统生物学
➢ 研究一个生物体系的所有组份及由其相互作用形成 的生命活动网络、网络经受各种扰动时的动态变化 和构建生命活动的数学模型并用以预测表型与行为;
• 消化系统恶性肿瘤几乎无一例外的与 炎症的恶性转化有关，或有炎症相关 的癌前病变
• 食管癌 胃癌 结肠癌 胰腺癌 肝胆肿瘤等
2010年Cell 前沿论坛以 “老问题，新挑战”
为主题，宣告了炎症研究的“王者归来”
炎症认识的历程 红、肿、热、痛 炎性细胞
细胞ห้องสมุดไป่ตู้子
微环境
Text
两面性
Resolving & Nonresolving inflammation
炎症
“非可控性”炎症
Nonresolving inflammation
某些不确定因素存在下（持续或低强度的刺激、靶组 织处于长期或过度反应）炎症无法从抗感染、组织损 伤模式下转变成为平衡稳定状态，导致炎症持续进行
“可控性”炎症
Resolving inflammation
在正常状态下，当损伤因素消除后，炎症反应随即 终结，之后转变成为一种高度活跃、精细调控的平 衡状态 ，成为可控性炎症
• Goals – Turn basic discoveries into clinical applications more rapidly (“Bench to Bedside”) – Provide clinical feedback to basic researchers
Bridge the gap?
Global Cancer 2008
科研投入与产出 存在巨大反差
2000年，美国国立健康 研究院(NIH)花了15亿美 元用于基因治疗研究，这 项巨额的投资换来了 25000篇研究论文。
近40年来，美国动用 2000多亿美元的科研经 费和大量的人力用于肿瘤 的研究，“收获”了与肿
瘤 相关的156万篇研究论 文。
更缺少新技术的交叉整合应用……
挑战肿瘤需要 新思路与新技术
肿瘤研究新思路
• 4P医学 • 整合医学研究 • 转化医学研究 • 炎症与肿瘤 • 代谢与肿瘤 • 肿瘤起始细胞 • 动物模型+临床验证 • ……
肿瘤研究新技术
• 干细胞技术 • MicroRNA技术
• Knockout技术 • 可视化技术 • -Omics • 交叉学科 • ……
Cell 2010
非可控性炎症与肿瘤
Nonresolving inflammation contributes significantly to the pathogenesis of many
diseases, including atherosclerosis, obesity, cancer, chronic obstructive pulmonary
从事基础科学发现的研究者和了解病人需求 的医生之间没有建立起有效的联系。
?
“That is the accountability
factor that Congress is
asking us to address.”
Head of the NIH
Transform the finding of cell signaling network into medicine
肿瘤病人的长期生存率未得到明显提高
resection
prediction
radiotherapy
chemotherapy biotherapy
盲人摸象?
癌症的现状引发
对抗癌研究的反思
肿瘤研究的思路对吗？ 肿瘤防治的方法对吗？
近代对肿瘤认知的三阶段
肿瘤是局部病变 治疗：手术切除
全身疾病的局部表现 治疗：综合疗法
病毒与宿主 癌细胞与微环境 肿瘤异质性 遗传与肿瘤……
环境、宿主和组学间的有机联系
整 合 高 通 量 数 据
高 新 技 术 分 析 平 台
国家中长期科技规划 (2006-2020) :
生命过程的定量研究和系统整合
肿瘤研究新思路
转化医学研究—Translational Medical Research
Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad
从基础到临床、从临床到基础的双向转化性研究 From bench to bedside, From bedside to bench.
问题：肿瘤的复杂信号网络与抗肿瘤单靶点治疗
Tumor Signaling Network
and clinical studies
• Allows us to understand the likely behavior of experimental medicines in humans
Translational Medicine is a New Challenge
• Definition – Effective transformation of information gained from biomedical research into knowledge that can improve the state of human health and disease
➢ 由分解向在分解基础上的整合发展 ➢ 由实验科学向定量预测的科学发展
“组学”等关键技术及其平台是重要支撑条件
系统生物学的技术平台
➢ 经典分子生物学 (Molecular biology) ➢ 基因组学 (Genomics) ➢ 转录组学 (Transcriptomics) ➢ 蛋白质组学 (Proteomics) ➢ 代谢组学 (Metabonomics) ➢ 相互作用组学 (Interactomics) ➢ 表型组学 (Phenomics) ➢ 计算生物学 (Computational Biology)
Hepatology
2010, 2011, 2012
Cell Research 2008, 2009, 2010
Gastroenterology 2005, 2012
How to cross the “valley of death”？
随着基础科学的发展，人们对于疾病过程的认识有了 巨大进步，但对于癌症的挑战，目前只取得微弱进展，主 要由于：
转化医学的研究内容
分子标志物的鉴定、 应用及循证医学研究
转化医学
基于分子分型的 个体化治疗
个体基因组和疾病的 全基因组关联研究
疾病治疗反应和预后 的评估与预测
基础研究
B-to-B B-to-B-to-B
临床需求
基础-临床-基础
转化医学的运作模式：
B-to-B-to-B, 双向运行，螺旋上升
National Center for Liver Cancer Reaearch
•Proliferation
Progression
Invade & Spread
Stages of Cancer Formation
•– Small subpopulation of cells within tumors (~ 1%) highly efficient in tumor initiation
•– Display stem-like characteristics of self-renewal, enhanced proliferation, and multipotent differentiation
肿瘤防治少有突破的原因?
• 缺少系统性的医学研究 • 缺少既懂研究又会治病的医学科学家 • 缺少转化医学研究 • 缺少高新技术创新
肿瘤研究需要
新思路和新技术
Cancer, leading killer worldwide
Cancer claims 7.6 million deaths 12.7 million new cases occur Increase to 27 million new cancer cases
18世纪 19世纪 21世纪
癌是细胞疾病 治疗：局部放、化疗
Latency Period, 20 years or more
Unspecialized Cell
Initiated Cell
Benign Tumor
Malignant Tumor
Initiation
•Mutation
Promotion
and 17.5 million deaths in 2050 simply due to the growth and aging of the population
Global Cancer 2008
癌症挑战生命 医生喜忧参半
科学家带来的喜悦！
新发肿瘤病例1200万/年,种类大于100种
Types & Geographical Differences
Inflammation inducer
Cell 2010 Nature 2009
Inflammation mediator
分析关键节点在炎症与肿瘤调控网络的定位，以及关键 节点的网络动力学多维调控规律已成为前沿研究的热点 与难点；
界定非可控性（nonresolving）炎症的诱导因素，剖析 关 键 节 点 调 控 可 控 性 （ resolving ） 与 非 可 控 性 （nonresolving）炎症之间的平衡发展规律是揭示炎症 与肿瘤调控网络的核心科学问题。
➢p28 binds to RelA and retains NF-κB in cytoplasm through nuclear export;
➢p28 accelerates metastasis via PI3K/AKT/HIF-1 pathways.
➢Reduces Oct4 degradation through binding to wwp2
Discovery Research
Clinical Research
Laboratory data
Clinical data
Translational Medicine
•Translational medicine is an emerging discipline
•A tool to bridge the gap between basic research
disease, asthma, inflammatory bowel disease, neurodegenerative disease, multiple
sclerosis, and rheumatoid arthritis.
Cell 2010
Inflammation: Hallmark of Cancer
肿瘤促进作用
炎症与肿瘤的调控网络
炎症与肿瘤的调控网络，涉及到的不再是个别的基因或蛋白质，也 不再是单一的信号转导通路或代谢通路，而是由众多的基因、非编码 RNA、蛋白质和代谢小分子等各种生物分子元件作为“网络节点”， 彼此间通过复杂的相互作用形成多维、动态的“互联网”。
Target tissue
Inflammation sensors
Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital
肿瘤研究新思路
炎症与肿瘤— Inflammation & Cancer
Helicobacter pylori
Gastric Cancer
Barry J. Marshall
J. Robin Warren
重新审视炎症在肿瘤中的重要性