冷冻干燥PPT演示课件
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一、预冻
在常压下使制品冻结，使之适于升华干燥的 状态。在此过程中，药液成为冰晶和分散的 溶质。 为了提高干燥效率，应尽可能增大制品升华的表 面积。
预冻时，冷却速度、制品的成分、含水量、液 体粘度和不可结晶成分的存在等是影响晶体大小、 形状和对升华阶段的主要因素。
预冻温度应低于产品共熔点10～20℃。在此温 度下保持2～3ｈ，以保证冷冻完全。如果预冻温 度不在低共熔点以下，抽真空时，则有少量液体 “沸腾”而使制品表面凹凸不平。
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共溶温度 : 固态混合溶液在升温融化过程 中，当达到某一温度时，固体中开始出现液态此 温度称为溶液的共溶点，或称开始溶化温度。 它是产品升温过程中从固态开始出现液态的 最低温度。在一次干燥中物料冻结层温度一定要 低于共溶点。
同一物料的共熔点比共晶点稍高（2℃以上）。 共晶点与共熔点与物料种类、组织结构、含水 率与密度等有关，而与物料温度、升/降温速度等无 关。
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塌陷温度：冻干时，干燥层温度上升到一定数 值时，物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的 空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体 结构。 此结构与温度有关。当蜂窝状结构体的固体 基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某一 临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结 构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽 扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干物料的 崩溃温度或塌陷温度。
应用泛围：常用来干燥对热不稳定、易氧化、 易变质的热敏性物料、以及在水溶液中不稳定和需 要保持生物活性的物质。
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优点： 避免药品因高温分解变质； 产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有特性； 含水量低，一般在1%～3% 左右； 干燥在真空中进行, 不易氧化，有利于产品长期贮存； 临床应用效果好，过敏现象，副作用少； 产品剂量准确，外观优良。
当压力低于613.3Pa时，不管温度如何变化， 只有水的固态和汽态存在，液态不存在。固相（冰） 受热时不经过液相直接变为汽相；而汽相遇冷时放 热直接变为冰。
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0.01℃ 613.3Pa
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共晶温度：物料中的水分全部冻结时物料的温 度，称为该溶液的共晶点或共晶区，也称为完全 固化温度，它是产品在冷却过程中从液态结束转 向固态的最高温度。
一般，冻干过程中每小时降温速度应控制在５～６℃。预 冻不实，预冻温度不够低或保持时间不够长，药液未完全冻结， 真空升华干燥时，液体沸腾ห้องสมุดไป่ตู้造成喷瓶。
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二、干燥阶段
干燥分为第一阶段干燥和第二阶段干燥。 第一阶段，即升华干燥过程。 （1）热量从搁板通过玻璃瓶或托盘传送到冻结冰晶体内，并
传导至制品的表面； （2）冰晶体升华过程产生的水蒸气通过制品枝状孔隙 (干燥通
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5.2.2 冷冻干燥过程
冻干是指液态药品冷冻成冰块后，在真空状态下不经液态 直接从固态升华至气态，由此去除水分的作业过程。 包括三个阶段：冷冻、一级干燥；升华、二级干燥；解吸附。
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描述冷冻干燥过程的数学模型可分为两类： a.只考虑自由水脱除过程的干燥模型——URIF模型：建立
在升华界面温度和物料表面温度恒定，以及干燥层内水气 分压不变的准稳态过程的假设基础上，描述较低干燥速率 的加热模式下物料中自由水的去除过程，未涉及物料中结 合水的脱除。干燥时间长。 b.同时考虑自由水和结合水脱除过程的干燥模型——吸附－ 升华模型：在干燥过程中，物料中冰的升华与水气的解吸 可同时进行。
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旋冻机
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在一次干燥过程中，绝大部分水分随着冰晶体的升华逐步 排除。为了达到良好干燥状态，应进行解吸干燥，即第二 干燥阶段——除去结晶水以及固体吸附的水。
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共晶温度为冻干过程中预冻应达到的最高温 度，一般预冻过程应低于其共晶温度10-20℃。 溶液在冻结过程中，需过冷到冰点以下，形 成超冷温度，其内部产生晶核以后，自由水才开 始以纯冰的形式结晶，同时放出结晶热，使其温 度上升到冰点，随着晶体的生长，溶液浓度增加 ，当浓度到达共晶浓度，温度下降到共晶点以下 时，溶液就全部冻结，形成晶体结构。
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预冻方法： 速冻——制品每小时降温10～15℃：在产品进箱之前，先
把冻干箱温度降到-45℃以下，再将制品装入箱内，急速冷冻。 适用于抗生素类产品，对酶类或活菌活病毒的保存有利。 细胞损害小、冰晶小、升华慢、外观好、复水性好。
慢冻——每小时降温不超过1℃。 细胞损害大、冰晶大、升华快、外观差、复水性差。
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共晶点/共熔点的测定有电阻测定法、热差
分析测定、低温显微镜直接观察、数字公式计算
测定。
溶液冻结过程中，由于离子的漂移率随温度
的下降而逐步降低，电阻增大，只要有液体存在 ，电流就可流动，一旦全部冻结，带电离子不能 移动，电阻会忽然增大，根据这个原理，测出溶 液的共晶点。
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用电极测物料在冻结过程的电阻变化，同时用温 度传感器测物料的温度。
Principle and Equipment of Pharmaceutical Engineering
制药工程原理与设备
第五章 制剂工程原理与设备
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5.2 药品的冻干
定义：冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先 冻结成固体，然后在低温低压条件下，利用冰的直 接升华性，使物料低温脱水而达到干燥成粉体的一 种方法。
道) 跑到制品表面； （3）从制品表面出来的水蒸气进入真空冷凝器 (水分捕集器，
即冷阱)； （4）水蒸气在真空冷凝器中凝结成冰。
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晶体结构简单，冻结体晶形良好时，如物料厚度小于10mm， 其标准干燥时间一般在10～30 h之间，并可按以下经验公式 估算：
t＝K1.5
t—时间，h； K—物料厚度，mm。 为了减少水蒸气扩散时的阻力，物料厚度一般控制在12mm。 对大容量冻干药剂的生产，通常要经过预冻；预冻可在旋冻 机或壳冻机上完成。
缺点： 冷冻干燥设备较复杂； 冷冻干燥时间长； 耗能高； 工艺控制要求高
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5.2.1 冷冻干燥原理
OA线是冰和水的平衡曲线；OB线是水和水蒸 气的平衡曲线；OC线是冰和水蒸气的平衡曲线； O点是冰、水、汽的平衡点，这个温度为0.01℃， 压力为613.3Pa；此时对于冰来说，降压或升温都 会打破汽固平衡。
一、预冻
在常压下使制品冻结，使之适于升华干燥的 状态。在此过程中，药液成为冰晶和分散的 溶质。 为了提高干燥效率，应尽可能增大制品升华的表 面积。
预冻时，冷却速度、制品的成分、含水量、液 体粘度和不可结晶成分的存在等是影响晶体大小、 形状和对升华阶段的主要因素。
预冻温度应低于产品共熔点10～20℃。在此温 度下保持2～3ｈ，以保证冷冻完全。如果预冻温 度不在低共熔点以下，抽真空时，则有少量液体 “沸腾”而使制品表面凹凸不平。
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共溶温度 : 固态混合溶液在升温融化过程 中，当达到某一温度时，固体中开始出现液态此 温度称为溶液的共溶点，或称开始溶化温度。 它是产品升温过程中从固态开始出现液态的 最低温度。在一次干燥中物料冻结层温度一定要 低于共溶点。
同一物料的共熔点比共晶点稍高（2℃以上）。 共晶点与共熔点与物料种类、组织结构、含水 率与密度等有关，而与物料温度、升/降温速度等无 关。
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塌陷温度：冻干时，干燥层温度上升到一定数 值时，物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的 空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体 结构。 此结构与温度有关。当蜂窝状结构体的固体 基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某一 临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结 构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽 扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干物料的 崩溃温度或塌陷温度。
应用泛围：常用来干燥对热不稳定、易氧化、 易变质的热敏性物料、以及在水溶液中不稳定和需 要保持生物活性的物质。
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优点： 避免药品因高温分解变质； 产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有特性； 含水量低，一般在1%～3% 左右； 干燥在真空中进行, 不易氧化，有利于产品长期贮存； 临床应用效果好，过敏现象，副作用少； 产品剂量准确，外观优良。
当压力低于613.3Pa时，不管温度如何变化， 只有水的固态和汽态存在，液态不存在。固相（冰） 受热时不经过液相直接变为汽相；而汽相遇冷时放 热直接变为冰。
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0.01℃ 613.3Pa
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共晶温度：物料中的水分全部冻结时物料的温 度，称为该溶液的共晶点或共晶区，也称为完全 固化温度，它是产品在冷却过程中从液态结束转 向固态的最高温度。
一般，冻干过程中每小时降温速度应控制在５～６℃。预 冻不实，预冻温度不够低或保持时间不够长，药液未完全冻结， 真空升华干燥时，液体沸腾ห้องสมุดไป่ตู้造成喷瓶。
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二、干燥阶段
干燥分为第一阶段干燥和第二阶段干燥。 第一阶段，即升华干燥过程。 （1）热量从搁板通过玻璃瓶或托盘传送到冻结冰晶体内，并
传导至制品的表面； （2）冰晶体升华过程产生的水蒸气通过制品枝状孔隙 (干燥通
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5.2.2 冷冻干燥过程
冻干是指液态药品冷冻成冰块后，在真空状态下不经液态 直接从固态升华至气态，由此去除水分的作业过程。 包括三个阶段：冷冻、一级干燥；升华、二级干燥；解吸附。
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描述冷冻干燥过程的数学模型可分为两类： a.只考虑自由水脱除过程的干燥模型——URIF模型：建立
在升华界面温度和物料表面温度恒定，以及干燥层内水气 分压不变的准稳态过程的假设基础上，描述较低干燥速率 的加热模式下物料中自由水的去除过程，未涉及物料中结 合水的脱除。干燥时间长。 b.同时考虑自由水和结合水脱除过程的干燥模型——吸附－ 升华模型：在干燥过程中，物料中冰的升华与水气的解吸 可同时进行。
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旋冻机
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在一次干燥过程中，绝大部分水分随着冰晶体的升华逐步 排除。为了达到良好干燥状态，应进行解吸干燥，即第二 干燥阶段——除去结晶水以及固体吸附的水。
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共晶温度为冻干过程中预冻应达到的最高温 度，一般预冻过程应低于其共晶温度10-20℃。 溶液在冻结过程中，需过冷到冰点以下，形 成超冷温度，其内部产生晶核以后，自由水才开 始以纯冰的形式结晶，同时放出结晶热，使其温 度上升到冰点，随着晶体的生长，溶液浓度增加 ，当浓度到达共晶浓度，温度下降到共晶点以下 时，溶液就全部冻结，形成晶体结构。
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预冻方法： 速冻——制品每小时降温10～15℃：在产品进箱之前，先
把冻干箱温度降到-45℃以下，再将制品装入箱内，急速冷冻。 适用于抗生素类产品，对酶类或活菌活病毒的保存有利。 细胞损害小、冰晶小、升华慢、外观好、复水性好。
慢冻——每小时降温不超过1℃。 细胞损害大、冰晶大、升华快、外观差、复水性差。
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共晶点/共熔点的测定有电阻测定法、热差
分析测定、低温显微镜直接观察、数字公式计算
测定。
溶液冻结过程中，由于离子的漂移率随温度
的下降而逐步降低，电阻增大，只要有液体存在 ，电流就可流动，一旦全部冻结，带电离子不能 移动，电阻会忽然增大，根据这个原理，测出溶 液的共晶点。
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用电极测物料在冻结过程的电阻变化，同时用温 度传感器测物料的温度。
Principle and Equipment of Pharmaceutical Engineering
制药工程原理与设备
第五章 制剂工程原理与设备
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5.2 药品的冻干
定义：冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先 冻结成固体，然后在低温低压条件下，利用冰的直 接升华性，使物料低温脱水而达到干燥成粉体的一 种方法。
道) 跑到制品表面； （3）从制品表面出来的水蒸气进入真空冷凝器 (水分捕集器，
即冷阱)； （4）水蒸气在真空冷凝器中凝结成冰。
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晶体结构简单，冻结体晶形良好时，如物料厚度小于10mm， 其标准干燥时间一般在10～30 h之间，并可按以下经验公式 估算：
t＝K1.5
t—时间，h； K—物料厚度，mm。 为了减少水蒸气扩散时的阻力，物料厚度一般控制在12mm。 对大容量冻干药剂的生产，通常要经过预冻；预冻可在旋冻 机或壳冻机上完成。
缺点： 冷冻干燥设备较复杂； 冷冻干燥时间长； 耗能高； 工艺控制要求高
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5.2.1 冷冻干燥原理
OA线是冰和水的平衡曲线；OB线是水和水蒸 气的平衡曲线；OC线是冰和水蒸气的平衡曲线； O点是冰、水、汽的平衡点，这个温度为0.01℃， 压力为613.3Pa；此时对于冰来说，降压或升温都 会打破汽固平衡。