肺动脉血栓栓塞的治疗进展

ＰＥ占心血管病的１１％。有资料显示，近１０年ＰＴＥ的年发现率 呈１０—２０倍增长。由于ＰＥ病死率高，而早期积极治疗又可明显 改善预后，故具有重要的ｌ临床意义。现将国内外ＰＥ的一些有关 治Leabharlann Baidu的进展做一简要的总结和分析。 １抗凝治疗
抗凝治疗可使致死性肺栓塞的发生率下降６０％一７０％，并 能明显减少血栓复发，阻止已形成的血栓继续发展。临床上一旦 高度怀疑此病，当即给予抗凝治疗，而不应一味等待更为明确的 诊断，否则急性血栓栓塞后数分钟，甚至数秒钟内血栓栓子即会 发生显著的增殖。若能在发病后４８ ｈ内给予抗凝治疗，则可使 急性肺栓塞的危险性得以显著降低。抗凝治疗一般主张用于溶 栓治疗有禁忌证的肺动脉栓塞患者，或大块肺栓塞溶栓后的继续 治疗。目前常用的抗凝剂包括普通肝素（ｕｎｆｒａｅｔｉｏｎａｔｅｄ ｈｅｐａｒｉｎ， ＵＦＨ），低分子肝素（１０ｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｈｅｐａｒｉｎ，ＬＭＷＨ）。 １．１ ＵＦＨ治疗 ＵＦＨ为抗凝治疗传统的药物，静脉给药奏效 快。如肺栓塞发生在术后，尤其１２～２４ ｈ内则不能使用肝素。 若手术部位仍有出血，治疗尚须进一步延迟。妊娠时使用ＵＦＨ 是安全的，该药不能通过胎盘，对胎儿无影响。其具体用量应根
溶栓与肝素治疗不同。前者可同时清除在深静脉和肺循环 中的血凝块。肝素对于出血停止后已经形成的血凝块似无作用， 而溶栓药物可使血凝块在变为完全成熟之前将其溶解。然而溶 栓药物却不能防止新的血栓再次堆积。一些前瞻性和随访研究 业已证实与单纯应用肝素治疗相比较，溶栓药物可以改善肺血流 动力学状态，使气体交换正常化，降低右心室功能衰竭的危险。 Ａｇｎｅｌｌｉ等ｏｔｏ］９项随机研究的结果显示：无论是复发率或病死率 溶栓均低于肝素治疗。溶栓治疗的优势在于：①降低肺栓塞尤其 是巨大肺栓塞，与肝素相比具有显著的统计学意义，甚至经过溶 栓治疗可使肺循环状态恢复至发病前的水平。②有利于静脉栓 子的溶解，从而降低肺栓塞的复发率。⑧阻止慢性肺血管阻塞的 发生、发展，进而降低肺动脉高压的发生率【１１，１２］。此外实行心肺 复苏的患者，５０％一７０％源于爆发性肺动脉栓塞或急性心肌梗 死，溶栓也是这些病例的有效措施。目前的一些研究表明，心肺 复苏中溶栓治疗所致的风险不会超过溶栓所获得的益处【ｌ ３｜。尽 管如此，肺栓塞溶栓的治疗中仍有诸多问题尚未解决，其疗效也 还有待于临床上再做深入的评价。例如：ｗａｎ等¨钊的ｌ项共１１ 个随机对照试验７４８例患者的Ｍｅｔａ分析结果显示：在没有筛选 的急性肺栓塞患者中，溶栓与肝素治疗，前者并不能更多地降低 肺栓塞复发的风险与病死率。与此同时，溶栓治疗而致的出血几 率亦有相应增加，其中溶栓合并颅内出血者的后果尤为严重。关 于给药途径是否可能带来治疗效果上的差异，有报道认为通过周 围静脉给药与通过肺动脉导管给药，其疗效似并无明显差别¨“。 但另有一些研究则认为：通过肺动脉导管局部给药可以获得更好 的疗效。关于动脉循环血栓溶解的实验发现，在血栓内进行溶栓 治疗，药物灌注似乎是最有效的方法，不仅可使血栓内药物浓度 增高，而且全身副作用亦明显减小。同样肺内注射可减少药物进 入侧支循环造成的损失，因此可以减少整体剂量。所有这些措施 皆能促使斑栓迅速溶解，症状减轻，出血并发症减少，同时又能节 约医疗费用¨“。目前临床常用的３种溶剂分别是链激酶（ＳＫ）、 尿激酶（ＵＫ）和重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（ｒｔ—ＰＡ）。其
据部分凝血活酶时间（Ａｍ）或ｘＩ因子活性及肝肾功能加以调
节，但由于妊娠时常发生肝素抵抗，故应加大肝素的剂量。癌症 患者静脉血栓栓塞的复发率增加，须长期抗凝治疗。ＵＦＨ的出 血并发率为５％，另约５％的患者可发生与肝素相关的血小板减 少症。 Ｉ．２ ＬＭＷＨ治疗近几年来药代动力学的研究业已证实，ＬＭ－ ＷＨ与ＵＦＨ比较，具有半衰期长，抗）【ａ因子作用强，出血倾向 少，给药方便，不须监测等优点。该药已经在肺栓塞、深部静脉血 栓栓塞、心脑血管栓塞、恶性疾病栓塞、弥散性血管内凝血（ＤＩＣ） 的预防和治疗中得到了广泛的应用。在英国，ＬＭＷＨ已经取代 ＵＦＨ成为许多临床情况的首先药物。ＬＭＷＨ部分或大部分解决 了ＵＦＨ临床应用中带来的诸多问题，例如ＵＦＨ的治疗指征是 ＡＦＩＴ达到对照组的１．５～２．５倍，此时ＵＦＨ的血浓度为２００～ ４００ ＩＵ／Ｌ。华法林应用时监测国际标准化比率（ｉｎｔｅｒｍａｔｉｏｎａｌ ｎｏｍａｌｉｓｅｄ ｒａｔｉｏ，ＩＮＲ）达２．０—３．０之间，当低于此治疗范围时，增 加再栓塞的危险，而高于此值则出血的危险性也随之增加，因此 治疗过程中需要反复监测。而ＬＭＷＨ可以部分或大部分解决
表ｌ ＬＭＷＨ与ＵＦＨ有效性与安全性比较（％）
肺动脉干最少。ＰＥ在西方更多见，美国每年首发的静脉血栓 （ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ，Ｖ１Ｅ）１００／１００ ０００，约１／３为ＰＥ…。英 国住院的肺血栓栓塞（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＰＴＥ）病例数 ６．５万／年。我国阜外医院连续９００例尸检业已证实，肺段以上
ＵＦＨ治疗中所形成的一些实际问题。１９９６—１９９７年间ＬＭＷＨ 口服抗凝相比，其复发和出血的发生率均大致相似¨’。
万方数据
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Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖ０１．８，Ｎｏ．６ Ｊｕｎ．２００９
１．２．２亭扎肝素钠（ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ ８０ｄｉｌ．ｕｎ） 该药通过抑制Ｘａ、Ⅱａ及 释放组织因子旁路抑制剂发挥其抗凝作用。近２０年的研究表明： 该药预防静脉血栓栓塞较ＵＦＨ似更有效，出血并发症亦较少。由 于该药产生“蓄积效应”的风险极低，肾功能不全者与老年患者首 次剂量勿须调整，但须监测，因而更适合门诊病人的应用。 Ｉ．３华法林钠由于华法林钠滞后的抗凝酶效应，肝素与华法 林钠抗凝至少应重叠４～５ ｄ，直至ＩＮＲ达到２．０～３．０方可停用 肝素。治疗无须负荷剂量，疗程则应个体化。一般来说，至少维 持３个月。预防静脉血栓栓塞时小剂量效果好，然而小剂量并不 能减少出血的危险。 １．４新型抗凝剂 正在临床研究中的新型抗凝剂药物有：① Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ，是一种有型口服凝血酶抑制剂，起效快，耐受性好。 有报道该药治疗肺动脉栓塞４周，６个月疗效与ＬＭＷＨ联合口服 抗凝治疗相似，而与安慰剂对比，１８个月内的静脉血栓栓塞复发 率降低渖Ｊ。（趸）Ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｓ，是肝素衍生的新一代抗凝剂，选择性 抑制）（ａ是预防静脉血栓栓塞看好的药物。该药较ＬＭＷＨ有更 好的生物活性和药效学特征。Ｂｕｌｌｅｒ等∽ｏ报道初期治疗血流动 力学稳定的肺动脉栓塞与ＵＦＨ同样有效。应用该药治疗，血栓 栓塞复发率为３．８％，大出血率为１．３％，而ＵＦＨ组则分别为５． ０％和Ｉ．１％。两组３个月内病死率相同。 ２溶栓治疗
注：ＳＣ表示皮下注射；Ｏｄ表示每天；Ｑ１２ｈ表示每１２小时；Ｑ８ｈ表示
每８小时。
、
从治疗的有效性来看，ＬＭＷＨ至少与ＵＦＨ同样有效。ＬＭ— ＷＨ可皮下注射，每日１次，故可在门诊或家庭中完成防治措 施。Ｋｏｏｐｍａｎ等＂１和其他一些学者的研究结果也大致相似，他 们认为在家庭中应用ＬＭＷＨ是可行的、有效与安全的。该药不 仅出血的发生率低，且程度亦较轻，到目前为止，还未发现与 ＬＭＷＨ有关的血小板减少性血栓。不乏多数的研究者也同时 指出，由于ＬＭＷＨ具有生物利用度高，半衰期长的优点，故可固 定剂量，皮下每日１次注射。有人认为ＬＭＷＨ的抗凝作用与体 质量有较高的相关性，似乎按体质量给药更趋合理，但也有人 在对比分析上述两种给药方案，结果在疗效上并无明显差异。 其制剂是钙盐好，还是钠盐好？有作者指出皮下注射同等剂 量，钙盐的抗凝活性要低于钠盐，但不影响临床效果，而钙盐较 少出现皮肤瘀斑，其他的出血症状两者无显著差别。国外的一 些研究机构大多认为ＬＭＷＨ组病人在身体活动、社会职能行使 方面优于ＵＦＨ组，其中前者３５％的病人无须住院，４０％可以提 早出院。在老年卧床患者中，因副作用需要停药者，前者亦比 后者显著减少。肿瘤患者中肺动脉栓塞发生率为５．５％，其复 发率与病死率均较高。ＬＭＷＨ初期抗凝治疗癌症患者肺动脉 栓塞以及预防肿瘤术后肺动脉栓塞的有效性和安全性与ＵＦＨ 相同。有学者认为ＬＭＷＨ治疗癌症病人肺动脉栓塞与华法林 的长期抗凝同样有效，且预防静脉血栓栓塞甚至比华法林更 好，不仅如此，ＬＭＷＨ还具有抗血管形成，预防肿瘤转移和延长 癌症患者生存期的作用，因此更加成为癌症患者的治疗选择。 此外ＬＭＷＨ也是预防和治疗孕妇静脉血栓栓塞的主要药物，除 用于孕妇急性肺动脉栓塞的治疗，还可预防孕期血栓形成。产 前用ＬＭＷＨ预防适用于高危人群，而低危者仅须产后应用。 １．２．１依诺肝素（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ）该药治疗急性ＰＥ安全有效，治 疗９ ｄ后的复发率为３．４％，ＵＦＨ组复发率１０％。与ＵＦＨ联合
【关键词】肺动脉血栓栓塞治疗进展
肺动脉血栓栓塞（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＰＥ），系指内源性（静 脉血栓）或外源性（空气、脂肪）栓子阻塞肺动脉或其分支引起的
与ＵＦＨ对比在防治各种血栓栓塞疾病的临床实验实验结果ｍ６１ 如表１所示。
以肺循环障碍为主要表现的临床和病理生理综合征。肺动脉栓 塞受累部位分布广泛，各级肺动脉皆可波及，病变分布不均，其中 以左／右肺动脉，肺叶动脉，肺段动脉受累居多，亚段肺动脉次之，
中后二者是临床应用最多的溶栓药物。有研究报道ｒｔ—ＰＡ １００ ｍｇ在２ ｈ内注入较之２４ ｈ注入更为安全有效。该研究同时证实 ｒｔ—ＰＡ被从循环中清除之后仍有持续的溶栓作用。短时间给药 可使溶栓效果增加，而需要输血的病例减少。ｒｔ—ＰＡ负荷量冲 击治疗与２ ｈ输注相比，在肺灌注及血流力学方面并未能显示出 迅速改善的优势，故ｒｔ—ＰＡ负荷量冲击并不比２ ｈ输注更有效。 值得注意的问题是：若栓塞发生的时间较长，因体内纤溶酶原已 被耗竭，会降低溶栓效果，此时如能先给予胎盘纤溶酶原１５０ ｎａｇ 静滴后再行溶栓，可以更加有效地发挥溶栓药物的作用。 ２．１新的纤维激活剂 ２．１．１ 瑞替普酶（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ） 瑞替普酶是一种单腱无糖基化的 ｒｔ—ＰＡ缺失突变体，更易自由地扩散到凝血块中，促使纤溶酶原 （Ｐｇ）转换成纤溶酶（ｐｍ）溶解血栓。其半衰期为１３—１５ ｒａｉｎ，可 连续２次静脉推注。在兔静脉血栓模型实验中，其溶栓能力是ｒｔ —ＰＡ ５倍之多，在动物血栓模型中，其半衰期则能延长２—２０ 倍，溶栓能力提高３—５倍。瑞替普酶经１３ ５００例ＡＭＩ Ｉ临床实验 表明，初期它能更快更完全溶栓，与ｒｔ—ＰＡ相比有类似的疗效和 安全性，与ＳＫ相比，不良反应较少。 ２．１．２ ＴＮＫ—ｒｔ—ＰＡ ＴＮＫ—ｒｔ—ＰＡ的血浆廓法清除速度明 显减慢，其清除速度比ｒｔ—ＰＡ慢４倍。对ＰＡｌ抗性增加８０倍， 血浆半衰期１７ ｍｉｎ，对纤维蛋白选择作用增强１４倍，纤维蛋白原 下降明显减少。ＴＮＫ—ｒｔ—ＰＡ体外溶栓速度比ｔｔ—ＰＡ快３倍， 溶解兔血栓能力比ｒｔ—ＰＡ强１３倍，用药剂量为ｒｔ—ＰＡ的Ｉ／３。 两者冠状动脉再通率无显著差异，不良反应少而轻。 ２．Ｉ．３ Ｙｍ８６６ Ｙｍ８６６是ｒｔ—ＰＡ的Ｋｒｉｎｇｌｌ（从９２至１７３位氨 基酸片段）缺失并以Ｇｌｕ取代Ａｒ９２７５的突变体，能在血浆中长期 保持活性。在狗冠状动脉血栓模型上，单次静注显示出优良的溶 栓作用，可望成为有效的溶栓药物。多数学者认为ｒｔ—ＰＡ相对 安全，随着几个数万例国际多中心治疗ＡＭＩ临床研究的结果发 现ｒｔ—ＰＡ在出血副作用方面并不比链激酶优越。国内有人进行 的ｌ项５个随机试验３１４例患者的Ｍｅｔａ分析结果与国外报道一 致，即ｒｔ—ＰＡ并发出血率并不低于链激酶和尿激酶¨“。
‘乐和实验正学毒志２００９年６曩 弟８基 摹６期
肺动脉血栓栓塞的治疗进展
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王刚玉林丽丽 马建华（青岛市四方区医院呼吸内科 山东 青岛２６６０３２）
【摘要】肺动脉血栓栓塞系指内源性或外源性栓子阻塞肺动脉或其分支引起的以肺循环障碍为主要表现的临床 和病理生理综合征。同时提出论述国内外肺动脉栓塞治疗的最新进展。