X-连锁肾上腺脑白质营养不良病

遗传规律
患者均为男性，其突变基因由其母亲传递而来； 患者母亲为疾病的携带者、杂合子，一般不发病。 约有 20~50% 女性携带者会在 40 岁以后出现与 脊髓神经病类似的症状；随着年龄增长 女性携带 者患病比例也随之增加 ，60岁以后的发病率可达 65%。
X 染色体非随机失活
如果带突变基因的X染色体与另一条带正常等位 基因的X染色体失活“不平Baidu Nhomakorabea”，将导致女性杂 合子的表型产生差异。
肾上腺脑白质营养不良以进行性脑功能障碍伴肾上腺皮质功
能不全为特点，是一种脂质代谢病，有遗传，主要见于男性患者。本 病的主要病变是大脑白质广泛的脱髓鞘，由枕部向额部蔓延，以顶、 颞叶受损最明显。电镜检查可见特异的脂质板层。肾上腺皮质萎缩。
海绵状脑病、海绵状脑病、亚历山大病、皮质外轴突发育不良等
概述
脑白质病的鉴别
异常信号，侧脑室后部病变呈“蝶形”分布；CT检查：侧脑 室三角区有对称性低密度影，病灶内可有不规则钙化； ② 血浆及组织中 VLCFA 水平显著升高。
T2加权像，高信号
T1加权像，低信号
黑水像
MRI：双侧枕顶脑白质内弥漫对称分布，长 T1、T2 异常信号，侧脑室后部病变呈“蝶 形”分布；
CT
CT：侧脑室三角区有对称性低密度影，其 周围有加强的边缘。
基因突变特点
基因诊断的方法
基因组 DNA测序 cDNA测序 DHPLC 分析
c.16delA杂合
？
ABCD1基因 c.16delA
男胎，c.16delA
治疗
1、症状前患者，药物治疗
对 MRI 检查正常的症状前患者，Lorenzo 油（三芥酸甘 油酯与三油酸甘油酯 1:4 混合物）结合肾上腺激素替代 疗法可以延缓症状的出现，同时定期进行肾上腺功能及 大脑 MRI 检查可以监控病情发展；
发病机制
线粒体和过氧物酶体是脂肪酸代谢的两个场所； 致病基因ABCD1编码蛋白ALDP，位于过氧化物
酶体膜上；负责将极长链脂肪酸（VLCFAs）转 运至过氧化物酶体内进行 β-氧化； 由于 ABCD1 基因突变，导致 ALDP 结构及功能 异常，使得 VLCFAs 的 氧化分解受阻，引起 VLCFAs 聚集； VLCFAs 可破坏髓鞘的正常形成和髓鞘的稳定性； 可引起肾上腺皮质细胞膜表面的促肾上腺皮质激 素（ACTH）受体功能下降，细胞内类固醇合成 受抑制，而致肾上腺功能减退。
X-连锁肾上腺-脑白质 营养不良
大纲
一. 概述 二. 发病机制 三. 临床表现及分型 四. 基因突变特点 五. 诊断 六. 治疗
概述
遗传性脑白质病
异染性脑白质营养不良是脑白质营养不良一类疾病中最常见
的一型。芳基硫酸酯酶A的活性缺乏，引起脑硫脂沉积于体内，导致中 枢神经系统广泛脱髓鞘，以脑白质受影响最重。
X-ALD临床分型
特点：临床表现复杂多样；遗传异质性
男性患者
儿童脑型、青少年脑型、 成人脑型、 脊髓神经病 型 、单纯 Addision病型 、 小脑型和无症状型。其中 大脑型占45~48%，无症 状型的比例随着对 XALD 高危人群筛查的推 广而呈增加的趋势。
女性杂合子分型
脊髓神经病典型症状：进行性痉挛性步 态 、感觉障碍和膀胱功能障碍
1910 年首次被描述“弥漫性硬化” ； 1970 年 Blaw 提出“ALD”；
发病多见于3-12岁男孩； X-连锁隐性遗传病？ 男性发病率，1∶17000；女性携带率， 1∶ 14000； 致病基因ABCD1，Xq28，全长约 21 kb，编码745aa； 适合于症状前诊断的典型遗传病。
2、造血干细胞移植
早期儿童脑型患者
3、基因治疗
用慢病毒载体将野生型 ABCD1 基因导入患者的自体造血 干细胞以纠正其基因上的缺陷，已成功治疗 3 名 CCALD 患者，治疗效果与异体造血干细胞移植相仿（2009年）。
感谢各位老师！
球形细胞脑白质营养不良是由于β-半乳糖苷酶的缺乏，使半
乳糖脑苷脂沉积于脑内的疾病。球形细胞脑白质营养不良发病较早， 在出生后4个月即开始出现症状。早期症状表现有易受刺激、肌肉张力 减低。病情进行性加重时，可出现肌肉张力增高、四肢伸直、智力很
快减退、常有全身性癫痫样发作、快速眼球震颤、体温不稳定、不明 原因的持续性体温升高。本病病程较短，多于10个月死亡。脑电图、 肌电图、脑脊液检查均有异常。
临床表型与基因型
X-ALD是一种遗传异质性疾病。基因突变类 型和突变位点与临床表型之间亦无必然联系， 且同一家系的不同患者的发病时间和临床症状 也不尽相同，甚至同卵双生的双胞胎表型也可 以不同。目前，X-ALD 发病机制中其表型多 样性的原因仍不清楚，研究人员推测可能存在 X-ALD 的修饰基因或作用因子。
临床特点及分型
临床特点： 1、发病年龄：发病多见于3-12岁男孩； 2、临床表现 ① 主要侵犯大脑、肾上腺等器官，临床表现复杂多样，大部分
患者以神经系统症状为主，伴或不伴有肾上腺皮质功能减退； ② 智力减退、视物不清、听力下降、行为异常及运动障碍； 辅助检查: ① 颅脑 MRI 检查：双侧枕顶脑白质内弥漫对称分布长 T1、T2
是否对称 脑叶受累部位 中央区或者周围区白质受累 特殊结构受累（丘脑、白质纤维束） 巨头或者其他畸形 特殊检测
概述
肾上腺脑白质营养不良（ adrenoleukodystrophy, ALD ）：X-连锁（ X-ALD ）和 新生儿肾上腺脑白质营养不良（ NALD）；
最常见的过氧化物酶体脂质代谢病，主要侵犯肾上 腺和脑白质等组织；