GLP_1类似物艾塞那肽研究进展_侯书杰
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Research Progress of Glucagon-like Peptide-1 Analogue Exenatide Hou Shujie， Cai Li， Li Kejian， Sun Ouxi（The Second Hospital of the General Hospital of Jilin Chemical Group Company， Jilin Jilin 132022， China） ABSTRACT Glucagon-like peptide-1 （GLP-1） analogue exenatide is a new type of antidiabetic drug with a new action mechanism. It can lower blood sugar without causing hypoglycemia and reduce body weight. It has cardiovascular protective effects and can inhibit breast cancer cell growth. In this paper the recent literatures about the exenatide both at home and abroad were reviewed and analyzed and the research progress on the clinical application， the new form preparation and safety， etc. was introduced. KEY WORDS Exenatide；Glucagon-like Peptide-1 Analogue；Antidiabetic Drugs；Research Progress；Adverse Reaction
中国执业药Baidu Nhomakorabea·综述
ＧＬＰ－１ 类似物艾塞那肽研究进展
侯书杰 才丽 李克剑 孙欧希 （吉化集团公司总医院二院，吉林 吉林 132022）
【摘要】 胰高血糖素样肽 -1 类似物艾塞那肽是一种全新作用机制的降糖药物，具有降低血糖而不引起低血糖且有 降低体质量的作用，还具有心血管保护作用和抑制乳腺癌细胞增长作用。本文对艾塞那肽近期的国内外文献进行分 析，从其临床应用研究、新剂型研究、安全性等方面阐述其研究进展。 【关键词】 艾塞那肽；胰高血糖素样肽 -1 类似物；降糖药物；研究进展；不良反应 doi：10.3969/j.issn.1672-5433.2013.07.009
胰 高 血 糖 素 样 肽 -1 （GLP-1） 类 似 物 艾 塞 那 肽 （exenatide） 是 近 年 来 在 2 型 糖 尿 病 治 疗 领 域 中 研 发出的以双激素缺陷为靶向的新型降糖药物之 一 。 艾 塞 那 肽 为 肠 促 胰 素 类 似 物 ， 其 作 为 GLP-1 受 体 激 动 剂 ， 可 与 GLP-1 受 体 结 合 发 挥 类 GLP-1 的 作 用 从 而 降 低 血 糖 。 艾 塞 那 肽 是 2005 年 被 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 （FDA ） 批 准 上 市 的 第 1 个 GLP-1 类 似 物 ， 于 2009 年 在 中 国 获 批 上 市 ， 也 是 第 1 个 在 中 国 上 市 的 GLP-1 类 似 物 。 因 其 具 有 降 低血糖而不引起低血糖且有降低体质量的作用， 现在 2 型糖尿病治疗领域已成热点研究药物。 另 有报道其具有心血管保护作用和抑制乳腺癌细胞
艾塞那肽最常见的不良反应为胃肠道反应， 具有剂量依赖性的轻到中度恶心。 大多数治疗开 始时出现恶心的患者，症状的发生频率和严重程 度 会 随 着 继 续 治 疗 时 间 的 延 长 而 减 轻 [10]。 国 内 近
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合理用药 呵护公众健康
China Licensed Pharmacist Jul. 2013，Vol.10 No.7
艾塞那肽目前应用于临床的给药途径是注射 剂，因半衰期短，需 1 日给药 2 次，这给患者的生 理、心理和经济带来极大负担。艾塞那肽的长效给 药载体和口服剂型的研发已成目前研究热点。 口 服艾塞那肽的最大优点在于避免注射，增加患者 的 治 疗 依 从 性 。 有 研 究 报 道[8]将 艾 塞 那 肽 制 成 肠 溶口服制剂，在体内溶出度实验中发现肠溶衣胶 囊在胃内保持完整，到达小肠后肠溶衣完全溶解， 随后包裹的艾塞那肽释放出来。 口服给予载艾塞 那肽纳米粒的肠溶衣胶囊 5 h 后达到最大血药浓 度 ， 与 注 射 皮 下 给 药 相 比 其 生 物 利 用 度 为 （14 ± 1.8）%。 吸收的艾塞那肽能刺激胰岛素释放，从而 降低血糖。 1 项对艾塞那肽长效缓释制剂的研究[9]采 用 不 同 乙 酰 化 程 度 的 支 链 淀 粉 （PA）， 以 复 乳 - 溶 剂 挥 发 法 （W/O/W） 制 备 了 载 艾 塞 那 肽 的 PA 微 球。 结果显示，乙酰化程度越高，微球包封率越 高 ， 载 艾 塞 那 肽 的 PA 微 球 能 持 续 释 药 21 d ， 而 且释放的艾塞那肽活性保持不变。 尽管艾塞那肽 长 效 缓 释 制 剂 还 未 得 到 FDA 批 准 上 市 ，但 凭 借 进 一步研究有望进入临床。 艾塞那肽缓释注射混悬 剂近期有望在欧盟上市，用于使用最大口服剂量 降糖药仍无法控制血糖的 2 型糖尿病患者。 若获 得正式批准，该药将成为欧盟国家首个每周给药 1 次的 2 型糖尿病治疗药物。 3 安全性研究
艾塞那肽亦可通过降低多种心血管危险因素 （如血压、血脂、体质量等）保护心血管系统。 在 1 项长达三年半的研究中发现，艾塞那肽在降低患 者 体 质 量 的 同 时 可 降 低 12% 的 甘 油 三 酯 （TG）、 6%的 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 （LDL-C ） 、5% 的 总 胆 固 醇 、2%的 收 缩 压 及 4%的 舒 张 压 ，且增加 24%的 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 （HDL-C）[4]。 另 1 项 为 期 30 周 的 研 究 发 现 ， 应 用 艾 塞 那 肽 注 射 液 2 次／d 可 降 低 收 缩 压 4.7 mmHg，舒 张 压 1.7 mmHg[5]。 而 且 在 1 个 针 对 2 型 糖 尿 病 超 重 或 肥 胖 患 者 82 周 的 研 究 中 也发现应用艾塞那肽注射液 （5 μg 或 10 μg，2 次 /d）可 降 低 16%的 TG 和 增 加 12%的 HDL-C[1]。 1.3 抑制乳腺癌细胞增长作用的实验研究
近 期 有 研 究 证 实 乳 腺 癌 MCF-7 细 胞 上 存 在 有 选 择 性 的 GLP-1 受 体[6]。 研 究 证 实 10 nmol/L 的
艾 塞 那 肽 有 抑 制 MCF-7 细 胞 增 殖 的 作 用 ， 艾 塞 那 肽 作 用 组 中 代 表 增 殖 活 性 的 S＋G2/M 期 细 胞 明 显 低于对照组，且差异具有统计学意义，此研究结果 说 明 艾 塞 那 肽 对 乳 腺 癌 MCF-7 细 胞 具 有 抑 制 增 殖的作用，同时这一作用与艾塞那肽的作用浓度、 时 间 有 关 ，10 nmol/L 艾 塞 那 肽 长 时 间 （96 h） 作 用 于 乳 腺 癌 MCF-7 细 胞 ， 可 抑 制 细 胞 增 殖 ， 其 作 用 机 理 还 有 待 进 一 步 研 究[7]。 2 新剂型研究
增长作用。 本文从其临床应用研究、新剂型研究、 不良反应等方面阐述其研究进展。 1 临床应用研究 1.1 降糖并降低体质量作用
大量临床研究结果均显示艾塞那肽可通过葡 萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制糖原的不 适当分解、延缓胃排空、增加饱食感等方式调节血 糖 。 在 二 十 多 个 国 家 的 72 项 针 对 糖 尿 病 患 者 的 临 床试验研究中，显示艾塞那肽有助于改善空腹和 餐 后 血 糖 、 糖 化 血 红 蛋 白 （HbA1c）， 并 且 具 有 继 发 性的体质量减轻作用从而提高胰岛素敏感性，改 善 胰 岛 β 细 胞 功 能 。 有 研 究 报 道[1]艾 塞 那 肽 在 糖
Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use （Text with EEA relevance） [S]. [2013-06-13].http：//eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do? uri=OJ：L：2003：159：0046：0094：EN：PDF. [9] European Medicines Agency. Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use （Text with EEA relevance） [S]. [201306-13].http：//eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ： L：2004：136：0034：0057：EN：PDF. [10] 郑永锋. 欧 洲 草 药 药 品 管 理 相 关 指 令 评 析[J]. 中国中医药信息
艾塞那肽具有心血管保护作用，能改善内皮 细胞功能、促进钠的排泄、改善缺血损伤的心肌和 心功能的恢复，减少心血管风险的危险因素。一个 大 样 本 研 究 [3] 对 39 275 例 使 用 艾 塞 那 肽 治 疗 和 381 218 例 其 他 降 糖 药 物 治 疗 的 2 型 糖 尿 病 患 者 进行对比，分析了每日应用 2 次艾塞那肽和应用 其他降糖药物对糖尿病患者心血管疾病事件的影 响。 尽管在基线水平时， 心血管疾病发生率、肥 胖、高脂血症、高血压或其他合并症发生率比较 高，但是艾塞那肽治疗组心血管疾病事件发生率 显著降低（HR：0.81，95%CI：0.68～0.95；P = 0.01）， 心 血 管 疾 病 相 关 住 院 率 （HR：0.88，95%CI：0.79～ 0.98；P = 0.02） 和 全 因 住 院 率 （HR：0.94，95% CI： 0.91～0.97；P ＜0.001）也 显 著 降 低 。
杂 志 ，2006，13（3）：1-5. [11] European Medicines Agency. Directive 2004/24/EC of the Euro-
pean Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending， as regards traditional herbal medicinal products，Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use[S]. [2013-06-13]. http：//eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ：L：2004：136：0085：0090：EN：PDF.
作者简介 ：侯书杰，女，副主任药师。研究方向：临床药学。通讯作者 E-mail：jhyfhsj@163.com
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China Licensed Pharmacist Jul. 2013，Vol.10 No.7
尿病治疗过程中能通过减缓胃肠道蠕动，使食物 吸收减慢， 并且作用于大脑饿感中枢从而抑制食 欲，减少能量的摄入，减轻糖尿病患者的体质量。 另 有 研 究 [2] 发 现 艾 塞 那 肽 的 另 一 优 势— —— 平 稳 降 糖。 此研究通过对胰岛 β 细胞功能轻度受损的肥 胖 2 型糖尿病患者血糖谱分析，发现艾塞那肽与胰 岛素相比不仅可以降低全天血糖的波动范围和餐 后血糖的波动幅度，而且可以改善日间空腹血糖 （FPG ） 的 变 异 和 血 糖 平 均 绝 对 差 ，维 持 血 糖 稳 定 。 1.2 心血管保护作用
中国执业药Baidu Nhomakorabea·综述
ＧＬＰ－１ 类似物艾塞那肽研究进展
侯书杰 才丽 李克剑 孙欧希 （吉化集团公司总医院二院，吉林 吉林 132022）
【摘要】 胰高血糖素样肽 -1 类似物艾塞那肽是一种全新作用机制的降糖药物，具有降低血糖而不引起低血糖且有 降低体质量的作用，还具有心血管保护作用和抑制乳腺癌细胞增长作用。本文对艾塞那肽近期的国内外文献进行分 析，从其临床应用研究、新剂型研究、安全性等方面阐述其研究进展。 【关键词】 艾塞那肽；胰高血糖素样肽 -1 类似物；降糖药物；研究进展；不良反应 doi：10.3969/j.issn.1672-5433.2013.07.009
胰 高 血 糖 素 样 肽 -1 （GLP-1） 类 似 物 艾 塞 那 肽 （exenatide） 是 近 年 来 在 2 型 糖 尿 病 治 疗 领 域 中 研 发出的以双激素缺陷为靶向的新型降糖药物之 一 。 艾 塞 那 肽 为 肠 促 胰 素 类 似 物 ， 其 作 为 GLP-1 受 体 激 动 剂 ， 可 与 GLP-1 受 体 结 合 发 挥 类 GLP-1 的 作 用 从 而 降 低 血 糖 。 艾 塞 那 肽 是 2005 年 被 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 （FDA ） 批 准 上 市 的 第 1 个 GLP-1 类 似 物 ， 于 2009 年 在 中 国 获 批 上 市 ， 也 是 第 1 个 在 中 国 上 市 的 GLP-1 类 似 物 。 因 其 具 有 降 低血糖而不引起低血糖且有降低体质量的作用， 现在 2 型糖尿病治疗领域已成热点研究药物。 另 有报道其具有心血管保护作用和抑制乳腺癌细胞
艾塞那肽最常见的不良反应为胃肠道反应， 具有剂量依赖性的轻到中度恶心。 大多数治疗开 始时出现恶心的患者，症状的发生频率和严重程 度 会 随 着 继 续 治 疗 时 间 的 延 长 而 减 轻 [10]。 国 内 近
（下转第 53 页）
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China Licensed Pharmacist Jul. 2013，Vol.10 No.7
艾塞那肽目前应用于临床的给药途径是注射 剂，因半衰期短，需 1 日给药 2 次，这给患者的生 理、心理和经济带来极大负担。艾塞那肽的长效给 药载体和口服剂型的研发已成目前研究热点。 口 服艾塞那肽的最大优点在于避免注射，增加患者 的 治 疗 依 从 性 。 有 研 究 报 道[8]将 艾 塞 那 肽 制 成 肠 溶口服制剂，在体内溶出度实验中发现肠溶衣胶 囊在胃内保持完整，到达小肠后肠溶衣完全溶解， 随后包裹的艾塞那肽释放出来。 口服给予载艾塞 那肽纳米粒的肠溶衣胶囊 5 h 后达到最大血药浓 度 ， 与 注 射 皮 下 给 药 相 比 其 生 物 利 用 度 为 （14 ± 1.8）%。 吸收的艾塞那肽能刺激胰岛素释放，从而 降低血糖。 1 项对艾塞那肽长效缓释制剂的研究[9]采 用 不 同 乙 酰 化 程 度 的 支 链 淀 粉 （PA）， 以 复 乳 - 溶 剂 挥 发 法 （W/O/W） 制 备 了 载 艾 塞 那 肽 的 PA 微 球。 结果显示，乙酰化程度越高，微球包封率越 高 ， 载 艾 塞 那 肽 的 PA 微 球 能 持 续 释 药 21 d ， 而 且释放的艾塞那肽活性保持不变。 尽管艾塞那肽 长 效 缓 释 制 剂 还 未 得 到 FDA 批 准 上 市 ，但 凭 借 进 一步研究有望进入临床。 艾塞那肽缓释注射混悬 剂近期有望在欧盟上市，用于使用最大口服剂量 降糖药仍无法控制血糖的 2 型糖尿病患者。 若获 得正式批准，该药将成为欧盟国家首个每周给药 1 次的 2 型糖尿病治疗药物。 3 安全性研究
艾塞那肽亦可通过降低多种心血管危险因素 （如血压、血脂、体质量等）保护心血管系统。 在 1 项长达三年半的研究中发现，艾塞那肽在降低患 者 体 质 量 的 同 时 可 降 低 12% 的 甘 油 三 酯 （TG）、 6%的 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 （LDL-C ） 、5% 的 总 胆 固 醇 、2%的 收 缩 压 及 4%的 舒 张 压 ，且增加 24%的 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 （HDL-C）[4]。 另 1 项 为 期 30 周 的 研 究 发 现 ， 应 用 艾 塞 那 肽 注 射 液 2 次／d 可 降 低 收 缩 压 4.7 mmHg，舒 张 压 1.7 mmHg[5]。 而 且 在 1 个 针 对 2 型 糖 尿 病 超 重 或 肥 胖 患 者 82 周 的 研 究 中 也发现应用艾塞那肽注射液 （5 μg 或 10 μg，2 次 /d）可 降 低 16%的 TG 和 增 加 12%的 HDL-C[1]。 1.3 抑制乳腺癌细胞增长作用的实验研究
近 期 有 研 究 证 实 乳 腺 癌 MCF-7 细 胞 上 存 在 有 选 择 性 的 GLP-1 受 体[6]。 研 究 证 实 10 nmol/L 的
艾 塞 那 肽 有 抑 制 MCF-7 细 胞 增 殖 的 作 用 ， 艾 塞 那 肽 作 用 组 中 代 表 增 殖 活 性 的 S＋G2/M 期 细 胞 明 显 低于对照组，且差异具有统计学意义，此研究结果 说 明 艾 塞 那 肽 对 乳 腺 癌 MCF-7 细 胞 具 有 抑 制 增 殖的作用，同时这一作用与艾塞那肽的作用浓度、 时 间 有 关 ，10 nmol/L 艾 塞 那 肽 长 时 间 （96 h） 作 用 于 乳 腺 癌 MCF-7 细 胞 ， 可 抑 制 细 胞 增 殖 ， 其 作 用 机 理 还 有 待 进 一 步 研 究[7]。 2 新剂型研究
增长作用。 本文从其临床应用研究、新剂型研究、 不良反应等方面阐述其研究进展。 1 临床应用研究 1.1 降糖并降低体质量作用
大量临床研究结果均显示艾塞那肽可通过葡 萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制糖原的不 适当分解、延缓胃排空、增加饱食感等方式调节血 糖 。 在 二 十 多 个 国 家 的 72 项 针 对 糖 尿 病 患 者 的 临 床试验研究中，显示艾塞那肽有助于改善空腹和 餐 后 血 糖 、 糖 化 血 红 蛋 白 （HbA1c）， 并 且 具 有 继 发 性的体质量减轻作用从而提高胰岛素敏感性，改 善 胰 岛 β 细 胞 功 能 。 有 研 究 报 道[1]艾 塞 那 肽 在 糖
Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use （Text with EEA relevance） [S]. [2013-06-13].http：//eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do? uri=OJ：L：2003：159：0046：0094：EN：PDF. [9] European Medicines Agency. Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use （Text with EEA relevance） [S]. [201306-13].http：//eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ： L：2004：136：0034：0057：EN：PDF. [10] 郑永锋. 欧 洲 草 药 药 品 管 理 相 关 指 令 评 析[J]. 中国中医药信息
艾塞那肽具有心血管保护作用，能改善内皮 细胞功能、促进钠的排泄、改善缺血损伤的心肌和 心功能的恢复，减少心血管风险的危险因素。一个 大 样 本 研 究 [3] 对 39 275 例 使 用 艾 塞 那 肽 治 疗 和 381 218 例 其 他 降 糖 药 物 治 疗 的 2 型 糖 尿 病 患 者 进行对比，分析了每日应用 2 次艾塞那肽和应用 其他降糖药物对糖尿病患者心血管疾病事件的影 响。 尽管在基线水平时， 心血管疾病发生率、肥 胖、高脂血症、高血压或其他合并症发生率比较 高，但是艾塞那肽治疗组心血管疾病事件发生率 显著降低（HR：0.81，95%CI：0.68～0.95；P = 0.01）， 心 血 管 疾 病 相 关 住 院 率 （HR：0.88，95%CI：0.79～ 0.98；P = 0.02） 和 全 因 住 院 率 （HR：0.94，95% CI： 0.91～0.97；P ＜0.001）也 显 著 降 低 。
杂 志 ，2006，13（3）：1-5. [11] European Medicines Agency. Directive 2004/24/EC of the Euro-
pean Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending， as regards traditional herbal medicinal products，Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use[S]. [2013-06-13]. http：//eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ：L：2004：136：0085：0090：EN：PDF.
作者简介 ：侯书杰，女，副主任药师。研究方向：临床药学。通讯作者 E-mail：jhyfhsj@163.com
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合理用药 呵护公众健康
China Licensed Pharmacist Jul. 2013，Vol.10 No.7
尿病治疗过程中能通过减缓胃肠道蠕动，使食物 吸收减慢， 并且作用于大脑饿感中枢从而抑制食 欲，减少能量的摄入，减轻糖尿病患者的体质量。 另 有 研 究 [2] 发 现 艾 塞 那 肽 的 另 一 优 势— —— 平 稳 降 糖。 此研究通过对胰岛 β 细胞功能轻度受损的肥 胖 2 型糖尿病患者血糖谱分析，发现艾塞那肽与胰 岛素相比不仅可以降低全天血糖的波动范围和餐 后血糖的波动幅度，而且可以改善日间空腹血糖 （FPG ） 的 变 异 和 血 糖 平 均 绝 对 差 ，维 持 血 糖 稳 定 。 1.2 心血管保护作用