胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)——艾塞那肽在2型糖尿病中

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）——艾塞那肽在2型糖尿病中的应用现状

发表时间：2016-09-12T14:12:11.060Z 来源：《医药前沿》2016年9月第26期作者：陶阔祥张开云

[导读] 在一百多年前Bayliss和Starling二人就已发现肠管萃取物可促使胰岛素分泌降低血糖。

（扬州曜阳康复医院内科江苏扬州 225200）

【摘要】健康人体内餐后胰岛素分泌总量中约有60%～70%是肠降血糖素所致，在血糖升高时，肠降血糖素抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖生成与输出。GLP-1RAs在治疗T2DM（2型糖尿病）时具有独特的机制：增加胰岛素分泌；减少胰高血糖素释放；降低食欲和延迟胃排空。据有关GLP-1RAs治疗T2DM的报告：艾塞那肽可使ALC（糖化血红蛋白）下降0.8～1.1%，体重减轻1.6～3.2kg。本文旨在简要介绍GLP-1RAs的药物动力学，药效和安全性。

【关键词】胰高血糖素样肽-1受体激动剂；艾塞那肽；糖化血红蛋白

【中图分类号】R37 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）26-0192-02

早在一百多年前Bayliss和Starling二人就已发现肠管萃取物可促使胰岛素分泌降低血糖。1930年Barre, Still合作研究发现胰岛素分泌受肠道调节。1994年Elrick等证明口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖更能激起胰岛素应答。随后发现主要有二种肠降血糖素：GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖促胰岛素分泌肽）

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由回肠远端和结肠的神经内分泌L细胞分泌的30或31个氨基酸残基组成，有GLP-1(7-36)NH2和GLP-1（7-37）两种亚型，前者体内稳定性好，促胰岛素分泌作用强。GLP-1受体存在于beta细胞内，尚存在与胃、脂肪组织、骨骼肌、心、肺、脑的细胞内。血糖增高时胰岛素释放增加，血糖降低时胰岛素释放也相应减少，改善组织对胰岛素的敏感性，减少胰岛素抵抗，促进前体细胞转化导致beta细胞增殖/新生和抑制beta细胞凋亡，延迟胃排空使胃内容物限时速进入肠道从而减少餐后血糖漂移，刺激下丘脑释放五羟色胺抑止alpha细胞释放胰高血糖素减少肝糖输出，通过中枢作用产生饱胀感减少食欲而致体重下降目前已被批准用于治疗T2DM 的GLP-1RAS有：艾塞那肽缓释艾塞那肽等种类。

艾塞那肽：是依产于美国新墨西哥州和亚利桑那州的钝尾毒蜥蜴唾液腺分泌的毒唾液腺素（exendin-4）为样本进行生物合成的，能部分抵抗DPP-4降解，其调节血糖的功效是人体天然GLP-1的3000倍，平均半衰期2.4小时（0.9～4.0小时），生物利用率65%～75%，皮下注射吸收迅速，1.0～3.0小时到达血浆浓度峰值。主要由体内水解蛋白降解，代谢产物经肾小球滤出，轻度肾功能不佳者，其血浆浓度上升33%，中度肾功能不佳者上升62%。

GLP-1RAs对心血管的保护作用，2006年美国死因分析，糖尿病居第7位，为非糖尿病人的2倍，伯明翰心脏病研究中心：发生心血管病变的风险糖尿病男性为78%，女性为67.1%，非糖尿病病者的心血管风险男性为38%，女性为38%。

安全性研究，GLP-1RAs最常见的不良反应是用药初期出现轻中度恶心，一般于4周后逐渐减轻，其发病率：exe 1R 4.5%-48.5%,exe ER 19%～27%，常见于与SUs联用时，减少SUs用量可明显减少低血糖风险，GLP-1RAs与二甲双胍联用罕见发生低血糖。

后记

T2DM患者需要坚持终生用药，一线药物以二甲双胍为宜，可使AIC下降1%～2%，GLP-1RAS可作为二线或三线用药。尤以AIC值增高者效果明显。依从性对控制血糖也十分重要，它可避免和减少T2DM并发症风险，依从性每下降10%，AIC则上升0.14%，心血管并发症风险则上升3.5%。目前一批新颖GLP-1RAS制剂正在研发和使用中，如MKC253，为吸入剂，3分钟达血浆峰值，6分钟内促胰岛素分泌，作用时间比艾塞那肽皮下注射的快，副作用少，即使血浆浓度≥100Pmol/L，亦未发生恶心呕吐等不良反应。CS-872是一种重组人GLP-1长效鼻喷雾剂，BMS-686117是一种艾塞那肽雾化剂，此外尚有舌下含片，至于exenatide QM（每月1次）、exenatideQ3M为每3月皮下植入1次。由于GLP-1RAs给药方便，有利于患者长期坚持用药，因此值得临床推广。

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