药理学整理

第三十六章：β内酰胺类抗生素

共同作用机制是抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成，共同作用特点是：除了对格兰阳性菌和格兰阴性菌杀灭作用以外，还对部分厌氧菌有抗菌作用，具有抗菌活性强、毒性低、适应证广及临床疗效好

作用机制

1、抑制转肽酶的活性

通过干扰细菌细胞壁的肽聚糖的合成而起杀菌作用。细菌细胞壁是由肽聚糖合成，肽聚糖由多肽和多糖组成，其合成过程必须有四肽侧链和五肽交联桥的结合，结合的过程中有青霉素结合蛋白发挥转肽酶的活性，催化转肽反应，使末端D-丙氨酸脱落并与邻近多肽形成交叉连接使细胞壁更坚固，该类抗生素可以与青霉素结合蛋白（PBPs）结合抑制转肽酶活性，阻止肽聚糖的合成，导致细胞壁缺损

2、增加细菌细胞壁自溶酶活性

改种抗生素使细菌最终死亡是由于细胞壁自溶酶的活性增强，产生自溶或胞壁质水解

（1）青霉素

耐药性

1、生成β内酰胺酶：这是β内酰胺酶抑制剂和β内酰胺类抗生素联合使用的理论依据

2、药物对PBPs的亲和力降低：通过不同菌株间的PBP基因的同源重组，细菌可以获得

对β内酰胺类低亲和力的PBPs

3、药物不能在作用部位达到有效浓度：(1)孔道蛋白和质量的改变：β内酰胺类抗生素可以

通过蛋白质在外膜形成的孔道弥散进入，耐药细菌中可以见到孔道的减少和孔道变小

（2）主动外排系统加强

1，吸收：口服吸收差，易被胃酸及消化酶破坏，不宜口服。

2，分布：在细胞外液分布广泛，但房水、脑脊液中浓度较低

3，排泄：几乎全部以原型从尿中排出

是这些情况的首选药

1.链球菌：溶血性链球菌：咽炎、扁桃体炎、猩红热、败血症等；草绿色链球菌、粪链球

菌：心内膜炎；肺炎链球菌：大叶肺炎、中耳炎

2.脑膜炎奈瑟球菌引起的脑膜炎：虽然青霉素不易通过血脑屏障但是脑膜炎时，血脑屏障

对青霉素通透性增强

3.螺旋体感染：梅毒、螺旋体引起的回归热

不良反应：青霉素G（天然青霉素）毒性低，最常见的不良反应是过敏反应，包括药疹、皮疹、血清病、溶血性贫血，甚至是过敏性休克，原因是降解产物为半抗原可与蛋白质结合形成完全抗原

赫氏反应：用青霉素治疗螺旋体所引起的感染时出现患者症状加重的现象，表现为全身不适、寒颤高热、咽痛、肌痛心跳加快等现象，称为赫氏反应。可能是青霉素杀死大量的螺旋体释放入体内引起的免疫反应，一般不超过24小时，一般不引起严重后果

为防止过敏反应的发生，应详细询问病史、用药史、药物过敏史及家族过敏史；初次使用、用药间隔三天以上或更换批号者必须进行青霉素皮肤过敏试验，反应为阳性者禁用；皮试时必须做好抢救准备，因为少数患者在青霉素皮试时也可能出现过敏性休克；一旦休克应立即皮下注射肾上腺素0.5mg-1mg，严重者需用肾上腺皮质激素和抗组胺药物，必要时还可采取其他措施

部分合成青霉素：

1、耐酸青霉素：青霉素V（可口服给药）

2、耐酶青霉素：甲氧西林、双氯西林（针对耐药菌）

3、广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林（格兰阴性菌优于青霉素G）

4、抗铜绿假单胞菌青霉素（羧苄西林、哌拉西林）

5、抗格兰阴性菌青霉素：美西林、替莫西林（只作用于格兰阴性菌）

（2）头孢菌素类抗生素

特点是对β内酰胺酶的稳定性高于青霉素，抗菌谱较青霉素广、抗菌作用强、过敏反应少，毒性小，有口服制剂，但价格较贵

第一代：头孢唑林，应用于耐药金葡菌，敏感菌

第二代：头孢呋辛：阴性菌或敏感菌引起的感染

第三代：头孢噻肟：重症耐药菌引起的严重感染或以格兰阴性菌为主要的致病菌

第四代：头孢匹罗、头孢吡肟：敏感菌所致的各种严重感染，主要用于对三代头孢耐药的格

兰阴性杆菌引起的重症感染

肾毒性：第一代较强肾毒性、第二代毒性较小、第三代几乎没有、第四代没有

第三十七章：氨基糖苷类及多黏菌素抗生素

一、氨基糖苷类抗生素的共性

优点在于抗菌谱广，抗格兰阴性菌活性比青霉素和头孢菌素类抗生素强，与β内酰胺类和万古霉素类抗生素合用可产生协同作用；缺点是无抗厌氧菌活性，胃肠道吸收差，不同程度的肾毒性和耳毒性，属于静止期杀菌药

杀菌作用特点：

（1）抗菌谱广：对包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属在内的各种格兰阴性菌和包括耐甲氧西林金黄色葡萄菌在内的格兰阳性菌在内的格兰阳性菌均具有良好的抗菌活性，

特别是对需氧的格兰阴性杆菌活性显著强于其他抗生素，但对厌氧菌无效（2）其杀菌速率和杀菌时程为浓度依赖性，即浓度越高，杀菌速率越快，杀菌时程越长

（3）具有较长的抗生素后效应（PAE），其PAE呈浓度依赖性

（4）具有初次接触效应（FEE）：细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时，即被迅速杀死，未被杀灭的细菌再次或多次接触同种抗生素，杀菌作用明显降低（5）在碱性环境中抗菌活性增强

抗菌机制

（1）抑制细菌蛋白质的合成：氨基糖苷类抗生素经膜孔通道被动扩散穿过细菌细胞外膜，再经氧依赖性主动跨膜转运系统进入细胞内，特异性结合到细菌核糖体

30S亚基，进而干扰蛋白质的合成

（2）干扰细菌细胞膜正常通透性：氨基糖苷类抗生素为快速杀菌剂，但是其抑制蛋白合成并不产生杀菌作用。最近研究表明。其最初作用点在细菌菌体表面。作

为阳离子抗生素分子，能够竞争置换细胞生物薄膜连接脂多糖分子的钙离子和

镁离子，使外层细胞膜形成裂缝，膜通透性增加，导致细胞内重要物质的外漏

和药物的摄取增加，氨基糖苷类抗生素在外层细胞膜的这种作用可使其在尚未

到达核糖体30S亚基之前就能迅速杀死最敏感的格兰阴性细菌，由于细菌对氨

基糖苷的摄取是需能过程，而厌氧菌没有足够的能量用于此种摄取，故对厌氧

菌无效

（3）刺激菌体产生致死量的羟自由基此类杀菌药与其在菌体内相应作用靶点结合后，在内源性铁的催化下产生致死量的羟自由基，这些自由基能损伤蛋白质、

膜脂质和DNA，最终导致细菌死亡

耐药机制

（1）产生修饰和灭活氨基糖苷类抗生素的修饰酶：产生修饰酶是细菌对氨基糖苷类产生耐药性的最主要的机制，这些酶的基因经质粒介导合成，可使抗生素的氨基或羟基乙酰化、腺苷化和磷酰化，经修饰后的氨基糖苷类抗生素不能与核糖体结合，从而失去干扰核糖体功能作用，此外还可与未经修饰的氨基糖苷类抗生素竞争结合细菌细胞内转运系统，减少药物摄入，从而失去抗菌活性。

（2）细胞膜通透性改变或细胞内转运异常：由于寡肽结合蛋白组成的寡肽系统可将氨基糖苷类抗生素由细胞外转运至细胞内，当某些细菌因基因突变不能合成寡肽结合蛋白或使其数目减少，就可以降低膜的通透性，减少药物摄取另外某些细菌存在多种膜蛋白介导的多重耐药主动外排系统，可使细胞外排增加，胞内浓度下降