肥厚型心肌病流行病学及分子遗传学特点(全文版)

肥厚型心肌病流行病学及分子遗传学特点（全文版）

肥厚型心肌病（HCM）在普通人群中发病率约为1∶500，男女比例2∶1，平均发病年龄（38±15）岁，病死率1％-2％，且常表现为猝死，是35岁以下人群的主要死亡原因。中国人群发病约100万人。其病理变化以室间隔中上部肥厚最常见，通常表现为非对称性。不成比例的心肌肥厚常使室间隔的厚度与左心室后壁厚度之比＞1.3，少数可达3，亦有心尖肥厚型、均匀性肥厚型、左室前侧壁、后壁、右室等部位肥厚。肥厚型心肌病的病理生理较复杂，主要涉及到左室流出道梗阻、舒张期功能不全、心肌缺血、二尖瓣返流4个方面。HCM 有三种类型：①梗阻性：安静时压力阶差＞30mmHg；②隐匿梗阻性：负荷运动时压力阶差＞30mmHg；

③非梗阻性：安静和负荷时压力阶差均＜30mmHg。对于梗阻患者，临床症状出现的更早和严重，病死率更高，猝死的风险增加了４倍。HCM 的的临床症状有呼吸困难、运动耐力降低、胸痛、心悸和晕厥等，有时猝死是唯一的临床表现。

家族聚集性是肥厚型心肌病流行病学的一个显著特点，50％以上的病例有家族史。1989年，Jarcho等首次对一高加索裔法兰西家系进行了分析，发现位于14号染色体长臂(14q1)上的心脏β-肌球蛋白重链(MYH7)基因错义突变可导致HCM。几十年来，HCM的分子遗传学水平的实验室研究和临床研究已经取得了很大的进展，利用微卫星基因标记全基因组扫描及连锁分析等技术，已将致病基因定位在9个不同的染色体上，目前发现20种HCM致病相关基因以及约1000个突变位点。

1 与肌小节相关的蛋白质基因突变

编码肌小节蛋白的基因有13个，编码粗肌丝的基因有β-肌球蛋白重链基因(MYH7)，肌球蛋白结合蛋白C基因(MYBPC3)，肌球蛋白必需轻链基因(MYL3)，肌球蛋白调控轻链基因(MYL2)，粗丝联接蛋白基因（TTN）等。编码细肌丝的基因有肌钙蛋白I基因(TNNI3)，肌钙蛋白T基因

( TNNT2)，α-心脏肌动蛋白基因(ACTC)，和原肌球蛋白基因( TPM1)等。MYH7、MYBPC3和TNNT2这三种基因突变是主要原因，占已知致病基因的比例为80％-85％。

β-肌球蛋白重链是肌小节的主要成分之一，30％-35％的HCM是由MYH7基因突变所致。我国一项86例HCM患者调查研究发现了4例MYH7基因Ala26Val突变，而欧美地区未发现该突变，提示Ala26Val 是中国人肥厚型心肌病的点突变。

约20-30％的HCM病例由MYBPC3基因突变引起，其突变形式多样，如错义突变、剪接信号突变、插入和缺失，均可导致HCM，其中剪切位点突变为常见的形式之一，目前发现的147种突变位点中有25种属于此类形式。在胚胎发育期，MYBPC参与粗肌丝的排列,在成年心肌，MYBPC 经过儿茶酚胺敏感途径磷酸化，对肾上腺素的刺激反应提供心脏收缩的动力。

心脏肌钙蛋白T基因(TNNT2)编码肌钙蛋白结合原肌球蛋白亚单位(cTnT)，突变大约占HCM病例的10-15％。

虽然其他编码肌小节蛋白的基因突变所占比例较小，但有些可导致严重的症状，如α-原肌球蛋白(α-Tim)基因Asp175Asn突变的患者表现有致命性心律失常。肌球蛋白轻链1基因(MYL3) Met149Val突变会引起罕见的梗阻型的HCM。

2 与肌小节无关的蛋白质基因突变

极少数肥厚型心肌病与小窝蛋白(caveolin-3), 钙网蛋白(calreticulin)和亲联蛋白（junctophilin）突变有关。线粒体DNA (mtDNA)在氧化磷酸化(OXPHOS)的组装过程中起重要用，mtDNA上发生的任何突变都会累及到基因组中的重要功能区，从而影响OXPHOS 过程，使ATP产生下降。心肌组织在能量不足的情况下，会发生退行性改变及代偿性肥厚增生等病理变化，从而导致疾病的发生，如MTTG和MTTI。