临床流行病学研究设计的基本内容

9.如果医院计划从事对病人之治疗有影响的人体实验，病人有权 利事先知道其详情，而且病人有权拒绝参加如此的研究计划。 此项系强调病人有权要求在实施人体实验(human experimentation)前，先获通知、商量，并有拒绝接受的权利
10.病人有权利获得继续性的医疗照护。他(她)有权利知道可能的 诊病时间、医师及地点。出院后，病人有权利要求医院提供一 套联络办法，病人可获得在医疗上需要继续注意的事项。
主要研究场所在应或影响 因此临床流行病学实验性研究的基本组成部分是研
究因素、研究对象和效应指标 各类型临床试验设计都不能缺少这三个组成部分
一、研究因素
(一)性质 生物性的因素，如细菌、病毒、真菌等； 化学性因素，如药物、毒物等； 物理性因素，如高温、噪音、辐射等。 人体内环境各种有害健康的因素，行为主要是染色体与基因 异常或变异的遗传因素， 人体内外环境共同作用下而产生的心理因素。 患者所具有的人口学特征，如年龄、性别、种族等，某些遗 传因素、心理因素，以及不良的行为和生活方式，如吸烟、 酗酒等因素等也常作为研究因素
2、临床不一致性（clinical disagreement）
同一医生对同一病人连续多次检查结果或不同医生同一 病人检查结果不相符。
（二）发生临床不一致性的环节
1、采集病例 2、体格检查 3、结果判断 4、疾病诊断
（二）发生临床不一致性的环节
1、采集病例 研究对象记忆力不同 与医生合作程度 医生判断能力
(五) 遵循人道主义原则
科研和治疗是矛盾的。前者要求设置对 照，随机分配患者，控制试验条件，盲法 和固定治疗程序与剂量；而后者则要求给 所有患者最好的治疗措施。但为了给患者 最好的治疗，就需要不断地开展临床科研。 事物就是既矛盾又统一的。
➢ 临床研究的对象是患者，所以临床试验特殊性首先 表现在研究者应以患者利益为最高准则。任何情况 下均应该将医学伦理和人道主义的原则放在首位。
1.受试者的自愿同意绝对必要。 2.实验应该收到对社会有利的富有成效的结果，用其他研究方
法或手段是无法达到的，在性质上不是轻率和不必要的。 3.实验应该立足于动物实验取得的结果，及对疾病的自然历史
和别的问题有所了解的基础上，经过研究，参加实验的结果 将证实原来的实验是正确的。 4.进行实验必须力求避免在肉体上和精神上的痛苦和创伤。 5.事先就有理由相信会发生死亡或残废的实验一律不得进行， 除了进行实验的医生自己也成为受试者的实验不在此限。 6.实验的危险性，不能超过实验所解决问题的人道主义的重要 性。
体内药物水平测定法
治疗效果评价法
直接询问法
预约和随访法 药片计数法
依从率
患者已服药物量 处方药物总量
100 %
（六）提高依从性的措施
重视依从性 加强宣传教育 提高医疗和科研水平
三、临床不一致性
（一）概念 1、临床一致性（clinical agreement）
同一医生连续多次检查或几位医生同时检查一例病人， 凡能获得基本一致的阳性或阴性结果。
不满意 阴性 模棱两可 疑似 阳性
不满意
2
1
1
00 4
阴性
7
26
19
1 0 53
模棱两可
4
2
11
5 3 25
疑似
0
0
1
6 6 13
阳性
1
0
0
04 5
合计
14 29
32
12 13 100
符合率 2 26 11 6 4 100% 49% 100
（二）发生临床不一致性的环节
4、疾病诊断 不同医生对同一病例做出不一致的诊断称
（三）产生临床不依从的原因
1、来自研究对象的原因
➢ 试验或对照措施毒副作用明显，患者不能耐受； ➢ 患者求治心切或对现行方案缺乏信心，自行接受其他方面
的治疗 ➢ 因经济和社会的原因而不能接受系统的治疗； ➢ 研究对象的情况发生改变，如病情加重等。 ➢ 对照组知道了分组情况，不合作
2、来自研究者的原因 ✓ 治疗检查措施过于复杂，又未详细交待注意事项； ✓ 疗程太长或复查间隔太短难以坚持； ✓ 随访组织工作不周密、医院挂号或就诊时间过长，
许变动，称作标准化。
(四) 实施方法
标准化的目的: 是在整个研究过程中，采用研究因素的条件
始终一致，所获得的资料才有可比性，则有利于 分析研究因素与疗效之间的关联。
二、研究对象
(一)有关研究对象的概念 1.目标人群(target population)
即研究结果能够适用和推论到的人群；根据研究目的选 择目标人群的范围最大。 2.源人群(source population)
即按照一般定义和计算，能够产生合格对象的人群，需 要从中排除不能评定的对象、能够评定但不合格的对象、以 及因为资料不全而无法分类的对象；
1、依从性：是指患者执行医嘱的程度。 2、不依从(noncompliance) ：
是指研究对象未遵从医嘱，未接受或部分接 受了研究给予的措施。
（二）依从性在临床医疗和科研上的重要意义
临床实践中，患者能否得到正确的诊断、及时和必 要的治疗、最佳的近期疗效和远期转归等，与患者 执行医嘱的程度有关。
评价药物疗效的随机对照研究中，若研究组患者的 依从性低，就可能低估了该治疗措施的疗效，甚至 可能错误地判断一项实际有效的治疗措施无效。
（三）产生临床不一致性原因
患者生物学变异 询问回忆的差异 检查者的感觉差异 主观推理的影响 检查仪器和使用方法的差异 检查环境
（四）减少临床不一致性的措施
优化检查环境 制定统一可行的检查方法 提高医疗服务质量
第二节 医学伦理原则
(一) 日内瓦宣言 全文如下：“在我被吸收为医学事业中的一员时，我严
肃地保证将我的一生奉献于为人类服务。我对我的老师给予 他们应该受到的尊敬和感恩。我将用我的良心和尊严来行使 我的职业。我的病人的健康将是我首先考虑的。我将尊重病 人所交给我的秘密。我将极尽所能来保持医学职业的荣誉和 可贵的传统。我的同道均是我的兄弟。我不允许宗教、国籍、 政治派别或地位来干扰我的职责和我与病人之间的关系。我 对人的生命，从其孕育之始，就保持最高的尊重，即使在威 胁下，我决不将我的医学知识用于违反人道主义规范的事情。 我出自内心和以我的荣誉，庄严地作此保证。”
2、体格检查 对各种仪器检查结果的判定 测量技术
（二）发生临床不一致性的环节
3、结果判断 同一医生对同一批切片或对同一批患
者进行判断时出现的不一致性称为观察者 的自身误差（intra-observer error）
表3-1 某病理学家两次检查100张切片结果的比较
第二次检查结果
第一次检查结果
合计
占用患者较多时间，影响工作或休息。 ✓ 医务人员服务态度欠佳或技术水平较低，使患者不
满或失去信任；
（四）提高依从性的基本前提
疾病诊断必须正确 疾病的防治措施应该是有效的 治疗过程中出现严重毒副作用，要及时采取处理 措施 患者接收某项防治措施要以自愿为原则，需签署 知情同意书
（五）依从性的监测方法
11.不论病人付账的情形如何，病人有权利核对其账单，也有权利 在账单上获得适当的说明。
12.病人有权利知道医院的规则和规定。
(四) 我国国家药品监督管理局的规定
我国国家药品监督管理局(state drug administration，SDA)于1999年9月1日颁布了《药 品临床试验管理规范(GCP)》(good clinical practice)，是临床试验全过程的标准规定，包括 方案设计、组织、实施、监察、稽查、记录、分析 总结和报告”，是为了保证临床试验数据的科学、 可靠以及受试者的权利和安全而制定的进行临床试 验的标准。
➢ 其次才是科学研究。
➢ 对于使人体有明显损害的药物或治疗措施不能进行 临床试验，在临床试验中会发生严重毒副作用的脆 弱人群，如老人、儿童、孕妇等不能作为研究对象， 对人体有明显损害的指标不能用来观察临床试验的 结局。
➢ 应该充分尊重试验对象的权利，坚持自愿的原则，必 要时需签署研究对象知情同意书(consent form)。
使用剂量应在最小有效剂量和最小中毒剂量范围之 内。
此外，在实验设计时还要充分考虑用药的途径，用 药的时间间隔等。
(三) 单因素、多因素及不同水平
1、单因素 优点： 目的单一明确，相对易于执行，条件易
控制。 缺点：由于每次被研究的因素单一，能阐明的
问题较少，研究效率较低。
(三)单因素、多因素及不同水平
(二) 赫尔辛基宣言
第二次世界大战结束以后，1946年国际军事法 庭采用的《纽伦堡法典》中涉及到人体实验的内容 有十点声明，其基本原则之一是必须有利于社，之 二是应该符合伦理道德和法律观点，因而又称为 《纽伦堡十项道德准则》。此文件的精神在一定程 度上被1964年第十三届世界卫生大会通过的《赫尔 辛基宣言》所接受，并在1975年东京第二十九次世 界卫生大会修订，成为人体实验的指导方针。其主 要条款如下：
为观察者间误差（inter-observer error）。
表3-2 两位眼科医生检查100例视网膜病结果的比较
甲医生
乙医生
合计
无
轻
中
重
无视网膜病
24
5
2
0
31
轻度视网膜病
4
18
2
1
25
中度视网膜病
1
3
18
2
24
重度视网膜病
1
2
5
12
20
合计
30
28
27
15
100
符合率 24 18 18 12 100% 72% 100
5.病人在其个人的治疗计划上，有权利要求隐私方面的关注。 病例讨论会诊、检查和治疗，都是机密的且应该审慎地加 以处理。
6.病人有权利要求有关其治疗的所有内容及记录，以机密方 式处理。
7.病人有权利要求医院在其能力范围内，对病人要求之服务 做合理的反应。
8.只要与病人的治疗有关，病人即有权利知道医院与其他医 疗及学术机构的关系。病人也有权利知道治疗他(她)的人 彼此间存在的职业关系。
7．必须作好充分准备和有足够能力保护受试者，排除哪怕是微之 又微的创伤、残废和死亡的可能性。
8．实验只能由科学上合格的人进行。进行实验的人员，在实验的 每一阶段都需要有极高的技术和管理。
9．当受试者在实验过程中，已经到达这样的肉体与精神状态，即 继续进行已经不可能的时候，完全有停止实验的自由。
10．在实验过程中，主持实验的科学工作者，如果他有充分理由 相信即使操作是诚心诚意的，技术也是高超的，判断是审慎的， 但是实验继续进行，受试者照样还要出现创伤、残废和死亡的 时候，必须随时中断实验。
流行病学 研究设计的基本内容
主要内容
研究设计的特点 医学伦理原则 实验研究的基本要素 实验研究的基本原则
第一节 临床流行病学研究 设计的特点
一、实验研究的基本特征
实验干预 设置对照 研究对象的同质性 前瞻性 论证强度高
二、研究对象的依从性
（一）依从性（compliance）概念
在设计临床科研时首先必须明确研究因素
第一类研究因素 干预措施，如药物、疫苗、物理疗法等；
第二类研究因素 是影响疾病疗效和预后的因素，如病情、体质、营养等
第三类研究因素 是自然存在的影响发病的危险因素和病因因素，如环境
污染、吸烟、病毒等。
(二) 强度
指所用药物或措施的总量、次数、每次的剂量、疗 程的数量等。
（三）美国医院协会的《病人权利典章》
1.病人有权利接受关怀和被尊重的照护。 2.病人有权利从其医师获知有关自己的诊断、治疗
以及预后情形，并且使用病人可以了解的字句。 3.病人有权利在任何处置和／或治疗前，获知有关
的详情，在未经病人同意时，不可以妄予治疗， 除非在紧急情况中。 4.病人有权利在法律允许的范围内，拒绝接受治疗， 同时有权利被告知拒绝接受治疗的后果。
➢ 通常，临床试验要制定周密的计划保护研究对象，经 过人体试验伦理委员会的审批方能实施。在我国最高 的政府审批临床试验的单位是国家药品监督管理局 (SDA)，美国最高的政府审批临床试验的单位是食品 和药物管理局(food and drug administration， FDA)。
第三节 临床流行病学实验性研究的基本要素
2、多因素设计 ➢ 如正交设计(orthogonal design)和析因设计
(factorial design)。 ➢ 将多因素多水平的研究结果加以分析，从中找出
最主要的因素和最有代表性的水平等级。
(四) 实施方法
研究因素强度，经过阅读文献和开展预试验，
制订出使用常规和制度。 规定具体的使用方法，在正式试验中一般不允