紫杉醇治疗乳腺癌的机制

摘 要：紫衫醇是一种有效的植物抗癌药， 它可以抑制多种肿瘤细胞的生长， 如乳腺癌、 肺癌和卵巢癌等。紫 杉醇治疗乳腺癌的机制主要是通过抑制肿瘤细胞的迁移， 诱导细胞抗凋亡分子失活， 抑癌基 因的表达， 激活免 疫细胞对肿瘤细胞的杀伤， 调控微管动力学稳定等， 对乳腺癌细胞进行杀伤。 关 键 词：紫 衫醇； 乳腺癌； 杭癌药 中图分类号：Ｒ ７３ ７． ９ 文献标识码 ：Ａ
原是其主要成分。紫杉醇 ０ ． １、 ０ ０ ． ３ｍ ０ 岁Ｌ作用
２ｈ ４ ， 对Ｍ Ｄ Ａ 一 Ｍ Ｂ ４ ５ 细胞的侵袭人工基底膜有较强 ３ 的抑制作用。至于这一作用是否与抑制Ｗ型胶原酶
作者简介：方 芳（ １ ９ ３ 一） ７ ， 女（ 汉族） ， 讲师， 硕士，
一
１ １ ４一
吉林医药学院学赖性作用微管， 可能不是紫杉醇作用的唯一靶 点， 与细菌脂多糖一样， 可激活鼠巨噬细胞杀灭肿瘤 细胞提供“ 第二” 信号。一般认为， 巨噬细胞转化为 抗肿瘤表现型需要双重信号诱发： 原发信号由 干扰素 促发产生， 使巨噬细胞由静息态转变为激活态； 触发 信号则使激活态巨噬细胞获得杀灭癌细胞的作用， 二
记法以 及免疫凝集法在人类乳腺癌细胞株 Ｍ Ｃ Ｆ 刀中 发现， 紫杉醇可以 诱导 ｂ ｃｌ 一磷酸化并使其失去正常 的抗凋亡功能。进一步的研究发现紫杉醇诱导的 ｂ ｄ 一磷酸化发生在细胞周期的 Ｇ Ｚ／ Ｍ期。所以紫杉 醇不能杀死静止的癌细胞， 即使它表达大量ｂ ｃｌ 一， 而 对分裂指数较高而且有 ｂ ｃｌ 一表达的癌细胞， 紫杉醇 可以发挥有效的杀灭作用。因此提示紫杉醇对微管 的作用可能通过一个 ｂ ｃ ｌ 佗磷酸化介导的途径引起乳 腺癌细胞凋亡， 而这亦可能是细胞在生理情况下清除 有丝分裂遭破坏细胞的一个重要途径。 ２ ． Ｚｃ ａ Ｐ ｓ ｓ ａ ３ 蛋白 ｅ 和 以Ｒ Ｐ 的降解 ｃ ａ 印 ａ ｓ ｅ ３蛋白属于 Ｉ Ｌ 一 １ 日转化酶 ／ ｃ ｅ ３（ ｄ Ｉ Ｃ ／ Ｅ ｅ ｃ ｄ ）家族中的半胧氨酸蛋白酶。以往的 ３ 研究表明半
活性有关， 还有待进一步实验的证明。紫杉醇可明显 抑制 Ｍ Ｄ Ａ 一 Ｍ Ｂ ４ ５ 细胞的迁移。由于紫杉醇是细胞 ３ 微管蛋白聚集剂， 并阻止微管蛋 白解聚， 推测紫杉醇 抑制细胞迁移作用可能与其影响微管蛋白聚集有关。 ２ 紫杉醇诱导乳腺癌细胞凋亡分子表达
２ ． Ｉ Ｂ ｃ ｌ 一 家族
侵袭行为是恶性肿瘤的关键特征之一， 是导致肿 瘤转移的内在因素。如何穿越生物学屏障是肿瘤细 胞侵袭和转移动态过程的 关键步骤。 在此过程中， 癌 细胞与基底膜或细胞外基质粘附， 然后释放和激活多 种蛋白水解酶， 降解基底膜和细胞外基质， 在趋化剂、 自 分泌以 及旁分泌生长因子等作用下作定向 迁移， 到 达靶组织， 克隆增殖从而形成转移灶。阻断肿瘤细胞 粘附、 侵袭和迁移过程的各环节均有可能抑制肿瘤的
ｃ Ｂ １ ２基因家族是一组能够调节多种刺激所引起 的细胞凋亡的 基因， 其成员包括抑凋亡基因， 如ｂ ｃｌ 一 ２ 和ｂ ｃｌ 一 Ｘ Ｌ ， 以及促凋亡基因， 如ｂ ｘ和 ｂ ａ ｋ 等。许多 ａ 研究发现ｂ ｃｌ 一基因家族与紫杉醇诱导乳腺癌细胞凋
亡 密 切 相 关。 ｌ ｉ ｓ ｅ ｖ ｓ ｉ ｒ ｔ ｉ等［ ｎ ］ ｓ 发 现大 约７ ０％的 乳 腺癌 有ｈ ｃ ｌ 一 ２ 的 过 度 表 达。 Ｂ ｌ ａ ｇ ｏ ｓ ｋ ｌ ｏ ｎ ｙ 等 ［ ‘ １ 用同 位素 标
９ １ １ 年， ７ ｗ ｎ ａ ｉ 等〔 ’ 〕 从短叶 红豆 杉的 树皮中 分离
提取分离出来的一种二菇类生物碱成分— 紫杉醇， 它是一种有效的植物抗癌药。紫杉醇具有独特的抗 癌机制， 对多种肿瘤， 尤其对转移性乳腺癌有突出疗 效， 目 前已成为临床常用的 一线肿瘤化疗。本文对紫
杉醇在治疗乳腺癌中的分子机制进行讨论。 １ 抑制肿瘤迁移
・ 综 述・
紫杉醇治疗乳腺癌的机制
Ｔ ｈ ｅ ｍｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍ ｓ ｏ ｆ Ｐ ａ ｃ ｌ ｉ ｔ ａ ｘ ｏ ｌ ｉ ｎｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｉ ｎ ｇｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ
方 芳综述， 马爱新审校 （ 吉林医药学院病原微生物教研室， 吉林 吉林 １ ３ ２ ０ ３） １
ｔ ｅ ｍ ｕ ｃ ｅ ｌ ｓ ｏ ｏ ｍ ｌＤ ａ Ｎ Ａｆ ａｇ ｒ ｎｅ Ｉ ｎ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ｔ ａ ｅ ｄｗ ｉ ｔ ｈＰ ｒ 于
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【 ２ 」 周龙恩， 刘红岩， 徐少锋， 等． 紫杉醇对Ｍ Ｄ ＺＭ Ａ Ｂ ４３ ２ ５人 乳腺癌高转移细胞粘附， 侵袭及迁移能力的影响【 Ｊ 〕 ． 中国药理学与毒理学杂志， ２ ０ ０ １ ， 巧（ １ ） ： ５ １ 一 ５ ． ［ ３ ］ Ｓ ｉ ｌ ｖ ｅ ｓ ｉｎ ｒ ｔ ｉＲ ， Ｖ ｅ ｎ ｅ ｒ ｅ ｏ ｎ ｉ Ｓ ， Ｄ ｉ ａ ｄ ｏ ｎ ｅ ＭＧ ， ｅ ｔ 解 ． ｈｅ Ｔ Ｂ ｃ ｌ ２ －
Ｎ ｌＣ ｉ ａ ｃｅ ｎ ａ ｒ ｌ ｎ ｓ ｔ ， １ ９ ９ ４ ， ８ ６ （ ７ ） ： ４ ９ ９ 一 ０ ４ ．
［ ４ ］ Ｂ ｌ ａ ｏｋ ｓ ｌ ｏ Ｕ Ｉ ｌ ｙ ＭＶ ， Ｓ ｃ ｈ ｌ ｕ ｔ ｅ Ｔ ， Ｎ 即 ｙ ｅ ｎｐ ， ｔ以 Ｔ ｅ ｘ ａ ｏ ｌ 一 ｉ ｎ － ｄ ｕ ｃ ｅ ｄａ ｐ ｏ ｐ ｔ ｏ ｓ ｉ ｓ ａ ｎ ｄｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ｏ 妞ａ ｔ ｉ ｏ ｎｏ ｆ Ｂ ｃ ｌ 一ｐ ｏ ｒ ｔ ｅ ｉ ｎｉ ｎ －
胧氨酸蛋白的活化是导致细胞凋亡的一连串蛋白激
４ 调控微管动力学稳定机制
酶 反 应的 一部分［ ’ ］ 。 ５ 五 ｖ ａ ｓ ｔ ａ ｖ ａ 等［ “ 〕 用能 使。 ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ ３
细胞内的 微管网在机体的许多生理活动中发挥 失活的ｃ ｏ ｗ ｐ ｘ 病毒基因转染人类乳腺癌 Ｍ ｏ Ｄ 一 Ａ Ｍ Ｂ － 着重要作用。而微管的动力学重组则是细胞的生命 ２ １ 细胞株， ３ 发现可以有效地阻断紫杉醇诱导 Ｐ Ａ Ｐ Ｒ 周期和 分裂活动所必需的。Ｓ ｈ ｃ ｆ等〔 ｉ ” 〕 证实紫杉醇 （ Ａ Ｄ Ｐ 一 核昔酸多聚酶） 降解和细胞凋亡。这就提示活 具有独特的抗癌机制， 它以被动扩散通过细胞膜直接 化的ｃ ａ Ｐ ｓ ｓ ａ ３ 蛋白可能导致 Ｐ ｅ Ａ Ｒ Ｐ的降解， 并参与紫
ｙ等 ｎ 〔 ’ 〕 发 现 紫杉 醇 所 致的Ｍ Ｃ Ｆ 一 ７ 细 胞野 生 型ｐ ３表 ５
达增强似乎主要通过增强ｐ ３ 蛋白的稳定性实现的。 ５ 但是关于沪３ 是否参与紫杉醇引起的乳腺癌细胞凋
亡， 目 前还有不同的 看法： ｓ ｉ ｒ ａ ｖ ｔ ｓ ｖ ａ ａ 等〔 ’ 〕 发现经损伤 微管的药物（ 包括紫杉醇） 处理后的Ｍ Ｃ Ｆ 一细胞， 其
罗ｎ ｔ ｓ ． Ｖ ｌ ． Ｔ ａｉ ｈ ｓ ｌ ｏ ａ ｔ ｉ ｏ ｎａ ｎ ｄ ｓ ｔ ｕ ｒ ｃ ｔ ｕ ｅｏ ｒ ｆｔ ｘｏ ａ ｌ， ａ ｎ ｏ ｖ ｅ ｌ ｎｔ ａ ｉ －
ｌ ｅ ｋｅ ｕ ｍ ｉ ｃ ｎ ａ ｄ ｎ ａ ｔ ｉ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ 铭 ｅ ｎ ｔ ｏｍＴ ｒ ｆ ｘ ａ ｕ ｓ ｂ ｅ ｒ ｖ 蒯ｉ ａ ［ Ｊ ］ ． Ｊ
杉醇诱导的细胞凋亡过程。 ２ ． ３ ｐ ５ ３ 基因 已知在许多肿瘤中， 抑癌基因 ｐ ３ 参与破坏 ５ Ｄ Ｎ Ａ的化疗药物所诱导的细胞凋亡过程， Ｂ ｌ ｇ ａ ｓ ｏ ｌ ｋ ｎ－ ｏ 作用于细胞微管网， 通过与微管蛋白Ｎ端第 ３ １ 位氨 基酸和第２ ７一 １ ２ １ 位氨基酸结合， ３ 诱导和稳定微管 蛋白 聚合， 抑制其解聚， 使微管束不能与微管组织中 心相互连接， 将细胞周期阻断于 Ｇ Ｚ／ Ｍ期， 导致有丝 分裂异常或停止， 使癌细胞无法继续分裂而死亡， 但 不影响Ｄ Ｎ Ａ 、 Ｒ Ｎ Ａ和蛋白质的合成。紫杉醇诱导和 促进微管的装配， 在体外可降低微管蛋白聚合的临界 浓度， 增加微管聚合的速度和产量， 形成的微管对
ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｐ ａ ｔ ｈ ｗ ａ ｙ ［ Ｊ 」 ． Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， １ ９６ ， ５ ６ （ ８ ） ： １ ８ ５ １ －
１ ８ ５ ４ ，
［ ｓ ｊＢ 卜 团ａ Ｋ ， Ｉ ｂ ｄｏ ａ ｒ ＡＭ ， Ｔ ｏ ｕ ｒ ｋ ｉ ｎ ａ Ｅ ， ｅ ｔ 以 ， Ｔ 叮 ｌｉ Ｏ ｎ ｄ ｅｓ ｃ ｕ ｉ 企
ｃ ａ Ｚ ＋ 和 低温的 解聚 作用很稳定。
参考文献 ：
５ Ｐ ３ 的 表 达 并 没 有 增 加； ａ Ｆ ｎ 等 Ｉ也 ｓ ［ 发 现， 破 坏Ｍ Ｃ Ｆ 刀
细胞的户３ 的功能不影响紫杉醇抑制细胞增殖的功
能。这方面的争论有待进一步的实验核实。 ［ １ ］ｗ ｉ Ｍｃ ｎ ａ ， ｏｙ Ｔ ｌ ｏ ｒ ＨＬ ， Ｗ ｌ ＭＥ ａ ， ｅ ｔ 以 ・ ｌ Ｐ ａ ｎ ｔ ｎ ａ ｔ ｉ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ａ － ３ 调控免疫机制
ｖ ｖｅ ｌ ｏ ｓ ｃ 一 Ｒ －ｌ ｆ ａ ｎｄ ａ ｅ ｒ ｐ ｅ ｒ ｓ ｅ ｎ ｔ ｓ ａ ｎ ｏ ｖ ｅ ｌ ｃ 一 Ｒ 睡ｌ ｓ ｉ ｎａ ｇ ｌｔ ｎｓ ａ ｒ －
者的 同 步 性至关重要〔 ’ 。 〕 。 实验中， 单用紫杉醇产生
微弱的杀伤作用， 且该作用并非由 原发信号干扰素诱 导产生； 而紫杉醇与干扰素、 脂多糖合用将协同激活 巨噬细胞以溶解肿瘤细胞。但紫杉醇不能诱导经干 扰素处理过的脂多糖低反应性巨噬细胞杀灭肿瘤细 胞。 表明紫杉醇对巨噬细胞的激活需要一个完整的 脂多糖通道， 或者说二者存在同一信号通道。巨噬细 胞对癌细胞的杀灭作用是由巨噬细胞分泌的一氧化 氮所介导， 它能灭活对癌细胞存活起关键作用的酶。
转 移。 周 龙 恩 研 究 发 现 ］， ｚ ［ 在 浓 度 为０ ． １一 ０ ０ ． ｌ ｍ 岁
Ｌ 时， 紫杉醇作用 １ ． ｓ ｈ ， 即可明 显抑制人乳腺癌高转
移株Ｍ Ｄ Ａ 一 Ｍ Ｂ ４ ５细 ３ 胞与细胞外基质成分纤维粘连
蛋白 或层粘连蛋白的粘附， 并呈一定的剂量效应关 系。 基底膜是癌细胞侵袭、 迁移的天然屏障， Ｗ型胶
第２ ８卷 第 ２期 ２ ）７年 ０ Ｘ （ ６月
吉 林 医 药 学 院 学 报 Ｊ ｏ ｕ ｎ ｒ ｌ ｏ ａ ｆｊ ｉ ｌ ｉ ｎ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｌ Ｃ ａ ｏ ｌ ｅ 郎
Ｖ ｌ ２ ｏ ８ Ｎ ｏ 二 ２ ２ ０ ０ ７ Ｊ ｕ ｎ ．
一
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文章编号 ： １ ６ ７ ３ 一 ２ ９ ９ ５ （ ２ ）７ Ｘ （ ） ０ ２ 习１ １ ３ 刃 ２
紫杉醇可通过作用于巨噬细胞， 研究发现， 导致 肿瘤坏死因子 ａ 受体的减少及肿瘤坏死因子 ａ的释
Ａ ｍＣ ｈ ｅ ｍｓ ｃ， ｏ １ ７１ ９ ， ９ ３ （ ９ ） ： ２ ３ ２ ５ ２ ３ ７． ２
放， 促进白 细胞介素１ 及干扰素。 、 ｐ 的释放， 对癌细 胞起杀伤或抑制作用［ ９ 〕 。 紫杉醇具有明显的细胞周