药物化学课件-四环素类抗生素课件

H 脱水4-差H相四环素四环素
差向异构体和脱水物抗菌活性降低，毒性增大
活性: 差向异构四环素和脱水四环素比四环素低6 倍以上
毒性: 脱水四环素大250倍，差向体大70倍，均对 肾脏有损害。
4）碱性条件下的不稳定性
R H3C OH R1 N（CH3）2
6
OH
OH-
DCB A
OH O
OH CONH2 OH O
A
H+ PH = 2-6
OH CONH2
OH O OH O
8
R H3C OH R1
6
DC B
NH（CH3）92
OH
A
OH O
OH CONH2 OH OH
R H3C OH R1
6
DC B
N（CH3）2 4 OH
A
OH O
OH CONH2 OH O
4-差相四环素
R H3C OH R1 NH（CH3）2
R
四环素
性且毒性增大。
5、C6-OH降低了脂溶性，影响体
内吸收和易引起脱水和异构化反
应。C6去氧半合成抗生素优于母
核化合物。C5或C6引入酮基，则
完全丧失抗菌作用。
第三节 氨基糖苷类抗生素
（Aminoglycoside Antibiotics）
• 特点：
1. 氨基糖＋1，3-二氨基肌醇
常见的肌醇（苷元）有：
碱H2N性苷，临床上制成硫酸盐和盐酸盐；
2. 水HN 溶性NH 大，脂溶性小，H2N须注射给药，一HN般较O稳H 定；
3. 毒副作用：对第八对颅脑神经、肾有毒性； HO HO
OH H N
OH
HO
NH2
HO
NH2 OH
HO HO
NH OH
4. 易产链生霉胍耐药性NH
2-脱氧链霉胺
放线菌胺
• 作用机制：抑制细菌蛋白质的生物合成。
D
H3C
7 OH
6
CB
OH
RH1A 3C
OH
N
CH3
O6
a OHO5HO4
C4ONH2 3
OH
D
10
OH
C B R H3C OH R1
6
A NH（CH3）22 H O
D 11 C 1B2 OAH 1
O
OHOH OCONH2 O
OH O OH OH
NH2
R
R
RR11
N(CH3)2 OH
Cl
H
金霉素
H
OH O OHOHOHO 土C霉ON素H2
第四节 大环内酯类抗生素
（Macrolide Antibiotics）
• 结构特点：含十四或十六元的内酯环，碱性苷，脂 溶性大；
性质：对酸、碱不稳定 作用机理：抑制细菌蛋白质的合成 特点：对G+和G-菌、支原体作用较强；无交叉耐 药性；毒性低，无严重不良反应。
O
9 10 8
HO
11
7
OH
12
R H3C
R1
D
OB
N（CH3）2 OH
A
OH O-
OH CONH2 OH O
R H3C O- R1
6
DC B
N（CH3）2 OH
A
OH O
OH CONH2 OH O
R H3C
R1
D
OB
N（CH3）2 OH
A
OH O
O-
OH O
CONH2
R H3C
R1
D
OB
N（CH3）2 OH
A
OH O
OH CONH2 OO
卡那霉素 C -OH
-NH2 H
O
阿米卡星
-NH2 -OH
NH2
HO
阿米卡星对Kanamycin耐药的绿脓杆菌、 大肠杆菌和金葡菌均有显著作用
OH
O
H
N
HO
HO
O
H2N
H2N O
R
O NH2
2-脱氧链霉胺
临床上主要用于铜绿假单胞菌或某些耐药阴性菌引起的 感染和败血症，尿路感染、脑膜炎和烧伤感染等。
OH OH O OH O O
R H3C OH2 R1
6 5a
D
HB C
N（CH3）2 OH
A NH2
OH OH O OH O O
R H3C
6
DC
OH OH
R1 N（CH3）2
OH
BA OH
OO
NH2 O
无活性橙黄色脱水物
3）弱酸性条件下的不稳定性
R H3C OH R1
6
DC B
N（CH3）2 4 OH
内酯物
5）和金属离子反应
8
7 H3C
OH
6
5
N（CH3）2 4a 4 3 OH
DCB A
9
2
10
11
12
1
OH
CONH2
OH O O O
Mn+
由于四环素能和钙离子形成络合物，沉积在体内骨骼和牙齿上， 引起牙齿持久着色，使小儿的牙齿变成黄色（四环素牙） 孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制 因此对小儿和孕妇应慎用或禁用。
临床应用:
广谱抗生素，用于各种G+和G-的感染，对某 些滤过性病毒、原虫等也有作用。
缺点:
耐药 不稳定性
半合成四环素类
H3C OH N（CH3）2 OH
OH O
OH CONH2 OH O
多西环素
C6 β-羟基的除去 抗菌作用增强，对四环素耐药菌有效，长效
构效关系
1、环上1～4位和10～12位的取代
OH HOH2C
OH N-甲基葡萄糖胺
NHCH3
O
NH
O
O
NHCNH2 OH
NH
HO
HO
CH3 O
OHC
链霉糖
OH NHCNH2 链霉胍
链霉素
HOH2C
O
HO
H2N HO
HO
O
R3HN
R1 卡那霉素 A -NH2
OH
R2 O
OH CH2R1
O NH2
R2 R3 2-脱氧链霉胺
-OH H
卡那霉素 B -NH2 -NH2 H
基不能变动，否则抑菌作用显著
H3C CH3
ห้องสมุดไป่ตู้
H3C OH
7
65
8
N
4 OH
3
降低或无活性。 2、C2酰胺基是必需基团，N上H 被取代不影响抗菌作用。 3、C11-C12双酮系统对抗菌活性
9 10 11
OH O
12 OH 1 2 OH O O
NH2
至关重要。 4、C4的二甲氨基易发生差相异
构化，生成差相异构体不仅无活
四环素类抗生素
（Tetracycline Antibiotics）
一、结构特点
R H3C
OH
RH1 3C
CH3 N
7 8
6
5 4a 4 3 OH
氢化并四苯
DC
9
10
11
OH O
BA 12 OH 1 OH O
2 NH2 O
R
R1
Cl
H
金霉素
H
OH 土霉素
H
H
四环素
二、理化性质
1）两性化合物
酸性：酚羟基 烯醇羟基
碱性：二甲氨基 PI = 5
H3C OH
H3C CH3 N
OH
OH O
OH OH O
NH2 O
四环素
2）强酸性条件下的不稳定性
R H3C OH R1
6
N（CH3）2 OH
DC B A NH2
OH OH O OH O O
H+ PH = 2
H2O
R
CH3 R1 N（CH3）2
+6
OH
H+
DCB A NH2
OH
6
N
13
5
14 O
4
O HO O
红霉内酯环
O
1
3
2
O
OCH3
OH O
去氧氨基糖 克拉定糖
红霉素分子内环合作用
CH3
O8
9
7
H+
H3C
10
6 OH CH3
CH3
HO 9
8 7
10 O H3C
6
CH3
脱水
CH3
8
9
7
H3C 10 O HO 11
6
CH3
HO 12
CH3
加成
CH3
8
9
7
H3C 10 O HO 11