药物合成习题课

Cu / pH= 5- 6 150 ℃ Cl NH COOH
脱羧
Fe 200℃ Cl NH
环合
S / I2 170 ℃ Cl
H N S
ClCH2 CH2 CH2 NMe2 Cl NaOH
缩合
CH3 N S N CH 3
酸化成盐
HCl TM
CH3 OH O
H
拆分
O CH3
CH3 OH O
酸化
18、布洛芬（Ibuprofen）为非甾体镇痛抗炎药物，试进行 合成。
CH3
烃化
CH3 CH=CH2 Na-C
酰化
CH3 CH3 (CH3 CO)2 O AlCl3
O H3 C CH3
ClCH2 COOCH3 CH3 CH2 ONa H3 C
CH3
CH3 H3 C O Br
+
C-烃化
CH3 CH(CO2 Et)2 H3 C
CH3 O
H3 C
O O CH3 CH3
O
O CH3
水解
1) NaOH / ref 2) HCl H3 C
CH3 O O CH3 OH
甲基化
1) CH3 I 2) HCl H3 C
CH3 O O CH3 OH
酸化
酸化
8、利尿药氨苯蝶啶（Triamterene）是以氰乙酸乙酯为原料 合成的，试合成之。
取代
PS 5 N
SH N N N H
氧化
I2 N
S N N N H N
S N N N H
成盐
Na2 SO3 H2O
SO3 Na N N Na . 2H 2 O
SH
+
N N
N N H
15、氟尿嘧啶（Fluorouracil , 5-FU）为嘧啶类广谱抗肿瘤 药物，试对之进行合成。
O ClCH2 COOEt KF AcNH2 FCH2 COOEt HCOOEt CH3 ONa F O OH H3 C O N N F O CH3
缩合
NH2 CH2 CH2 CH2 OH
O
O P N NH Cl
Cl H2 O / CH3 COCH3
O
O P N NH Cl
Cl . H 2O
水合
17、萘普生（Naproxen）是一种抗炎镇痛药物，试从 化合物（4）为原料合成化合物（5）。
H H3C CH3 COOH O
HO
（4）
Me 2SO4 HO NaOH H3C O
（5）
(CH3CO)2O AlCl3
甲基化
酰化
O CH3 O CH3 ClCH2 COOCH3 O CH3
O CH3 O
CH3 O
达则斯反应
CH2 O
CH3 ONa
CH3 O O CH3 O 异构化 CH3 O OH
B F3
酸性 开环
EtOEt
O CH3
OH
氧化脱羰
1) H 2 O2 / NaOH 2) HCl O CH3
Reissert反应
氢化分子内重排
缩合
O H 3 PO 4 N N H
℃ 脱HCl环合
60- 70 COCl
℃ 水解
100
酰化
O
吡喹酮
11、硝酸益康唑（1）是一种抗真菌药物，试以间苯二酚 为原料合成之。
Cl Cl Cl O N N
. HNO3
Cl Cl Cl ClCH2 COCl AlCl3 O Cl
N NMe2 O
CH3
HO . 1/ 2 HO
COOH COOH
卤化
酰化
3、盐酸美沙酮（Methadone, 6）为镇痛、镇咳药物，试以 环丙烷为原料合成之。 胺化
H3 C O HNMe2 20- 30 ℃ H3C N
卤化
CH3 SOCl2 PhCH3 H3 C Cl N CH3 . HCl OH CH3 CH3
Cl LiAlH4 HO
Cl
Cl
傅克反应
N Cl HO CH3 ONa N N Cl
还原
Cl Cl
Cl
Cl O N
Cl
ห้องสมุดไป่ตู้NH
Cl
缩合
缩合
N
12、盐酸环丙沙星（6）为抗菌药物，试从2,4-二氯氟苯 和丙二酸二乙酯等为原料合成之。
F Cl Cl F Cl COOH SOCl2 Cl
CH3 COCl AlCl3
1、镇静催眠药物异戊巴比妥的合成方法：丙二酸二乙酯法
O O O O
C-烃化
CH3 Me 2 CHCH2 CH2 B r CH3 EtONa CH3 H3 C H3 C O O O O CH3 CH3 H3 C
CH3
O O O O CH3 CH3
EtB r
缩合
NH2 CONH2 EtONa
C-烃化
CH3 H3C H3 C O
CH3 CONHCH2 CH2Ph
酰化
Cl
缩合
Cl
O H3 C ClSO3 H O O NH S
O Cl NH3
氯磺化
Cl
O H3C O O NH S O NH2
氨化
N C O
TM
Cl
缩合
10、吡喹酮（2）为一种新型的广谱抗寄生虫药物，试以 异喹啉为原料合成之。
PhCOCl N KCN N CN O N ClCH2 COCl / C6 H6 C5 H 5 N NH O Ph Cl Me 3 COK N N O Ph O N N O Ph H 2 / Ni 703kPa , 90 ℃ NH NH O Ph O
COOH
酯化
HOCH2 CH2 NEt2 C6 H4 (CH3 )2
NO2
NO2 COOCH2 CH2 NEt2 . HCl
COOCH2 CH2 NEt2
还原
1) Fe / HCl 2) HCl NO2
酸化
NO2
7、吉非罗齐（Gemfibrozil）为典型的苯氧基烷酸类循环 系统药物，可以降低甘油三酯、VLDL、LDL，同时还能 升高HDL。试对它进行合成。
H3 C N THF O MgCl HO N CH3 .HCl. 3/ 2 H 2 O
O
Et3 N
消除
格林反应
Ac2 O AcOH
HCl
脱水
酸化
N CH3
6、盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride）为局部麻醉 药物，试以对硝基甲苯为原料进行合成。
CH3
氧化
Na2 Cr2 O7 H2 SO4
O O CN CH3
胺解
NH4OH
O NH2 CN
消除
POCl3 / NaCl Py / ClCH 2CH2Cl NC CN
NH H2N EtONa NH2 . HNO 3
H2N
N N NH2
NH2 NaNO2 / HCl H2N ON N N NH2 NH2
环合
H2N Ph N N
亚硝化
NH2
PhCH2CN EtONa
O H3 C O
H3 C O
CH3
达则斯反应
CH3 H3 C
水解
1) NaOH
氧化
CH3 1) AgNO3 / OH H3C
+ CHO 2) H
CH3 CH3 COOH
脱羧 2) HCl 重排
中和
19、吲哚美辛（Indomethacin）为强力镇痛消炎药物，试 对它进行合成。
O CH3
重氮化
1) NaNO2 / HCl 2) SnCl2
O
CH3
缩合
CH3 CHO
O
CH3 CH3
NH2
还原
HN
NH2
HN
N
酰化
Cl N COCl
H3 C
O
水解
HCl CH3 N N
H3 C
O
N NH2 Cl O
Cl O
缩合
CH3 COCH2 CH2 COOH HAc
H3C O OH O CH3 O
N Cl
20、吡罗昔康（Piroxicam）为解热镇痛抗炎药物，试合成之。
EtONa
酸化
N HCl H3C ONa
CH3 H3 C
O NH O N H O
O
N H
2、镇静催眠药物酒石酸唑吡坦(Zolpidem Tartrate)的合成方法： 由2-氨基-5-甲基吡啶与4-甲基-2-溴苯乙酮经过缩合、曼尼希 反应、季铵盐反应、取代水解、酰胺化得到。
NH2 N
O
环缩合
H3 C CH3 N
H2N O H2N
缩合、环合
O N O N OH CH3
+
CH2 (CO2 Et)2
+
HC(OEt)3
CH3 OH HO
O CH3 ONa POCl3 Cl N N Cl O CH3 EtNHCH2 CH2 CO2 Et
氯化
缩合
O N Cl N N O
CH3 O O CH3 CH3 O O
环合
t-B uOH t-B uOK Cl N N
H N
O N NH2
H N
甲酰化
COCl2
O N
Cl B r2
卤化
O N
Cl
Br
脱卤
EtOH / KOH
O N
Cl
氨解
NH3
O N
NH2
22、盐酸氯丙嗪（5）是一种抗精神病药物，以邻氯苯甲酸 和间氯苯胺为原料通过Ullman反应合成，试合成之。
S
Cl
N CH3 CH3
Ullmann
+
Cl NH2 Cl COOH
NaOCl
傅克反应
F Cl
氧化
O O
酰氯化
CH2 (CO2 Et)2 Mg(OEt)2
O O Cl O
CH3 CH3
p-CH3 PhSO3 H
缩合
水解脱羧
O F Cl Cl
O O
酯化缩合
CH3 HC(OEt) 3 Ac2 O O O O Cl NH
O F Cl
O O CH3 CH3
Cl
O
NH2
F Cl
Ph
CN CH3 N
缩合
Ph 2 CHCN PhCH3 / ref .
Ph
CH3 CH3
不溶于正己烷的异构体分离
格林反应
1) EtMgB r 2) H 3+O O Ph Ph CH3 CH3 N CH3 CH3
+
Ph Ph CN CH3 CH3 N CH3
水解
4、溴新斯的明属于可逆性胆碱酯酶抑制剂，合成方法：
亚硝化
NaNO2 / HCl pH= 3- 4
+
EtONa CNCH2 COOEt EtOH
OH N HS N NO NH2
还原
Na2 S2 O 4 NaOH HS N
OH NH2 N NH2
脱硫
Na2 CO3 / Ni N
OH NH2 N NH2
缩合环合
HCOOH N
OH N N N H S N N
氟化
ONa CH3 ONa H3C CH3 O
缩合
NH2
NH
烯醇化
F O
O
CH3 OH
缩合环合
O HCl HN H2O O N H F
水解
16、环磷酰胺(Cyclophosphamide)是一种广谱抗肿瘤药物 主要用于淋巴瘤、白血病等。试合成之。
氯代磷酰化
OH HN HO POCl3 Py Cl Cl O P Cl N Cl
O
O O
N
H3 C CH3 O O OH
1) B r2 2) HB r Cl
N N N H3 C CH3
O
HN
NH N HN
N N N CH3
NaOH
溴代 消除
缩合
14、巯嘌呤（Mercaptopurine , 6-MP）为嘌呤类抗肿瘤药物 常用于白血病的治疗，试对之进行合成。 缩合环合
NH2 S NH2 OH N HS N NH2
O
.HCl. 3/ 2 H 2 O
O O
（3）
Ph
N H3 C
（4）
O
合成路线：
O O O HO Zn / HCl Ph OH O KOH PhCH2 COOH
O O
KOH
Ph OH O
水解
Ph OH O
H2
还原
脱水
氢化
酰化
Ph OH O 1) SOCl2 2) AlCl3 O NB S
卤化
付克环合
CH3
NaOH NaH
水解
缩合
O F Cl N
环合
O O OH N NH F N
O OH HN
DMSO
缩合
HN
13、喹诺酮类抗菌药物吡哌酸（Pipemidic Acid）合成是由丙 二酸二乙酯、原甲酸三乙酯和脲缩合、环合、氯化，再与β乙胺基丙酸甲酯缩合、环合、溴代、消除，最后与哌嗪缩合 得到，试合成之。
N N NH2
环合
9、格列本脲（Glibenclamide，５）为第二代磺酰脲类 口服降血糖药，试以邻羟基苯甲酸为原料合成之。
O O Cl O NH CH3 S O NH NH O
（ 5）
OH COOH Cl2
OH COOH CH3 I Cl
O
CH3 COOH
氯化
甲基化
Cl
O SOCl2
CH3 COCl O PhCH2 CH2 NH2
OHO NH N O
O N Na S O O ClCH2 CO2 Et DMF S
S N O CH3
O N O O H3 C O O CH3 CH2 ONa
OH O O S N O O H H3 C Me 2 SO4 NaOH O S N O
OH O O H3C CH3 N NH2
TM
21、卡马西平（Carbamazepine）为中枢神经系统药物，用于 治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作。是从化合物（1）为 原料合成的，试进行合成。
HO
NH2 (CH3 )2 SO4
CH3 HO N CH3
成盐
NaOH NaO
CH3 N CH3
甲基化
CH3 Me 2 NCOCl H3 C N O O CH3 N CH3 MeB r H3 C CH3 N O O H3C CH3 N+ . B r CH3
酯化
季铵盐化
5、由化合物（3）合成抗组胺药物盐酸赛庚定（4）
N
曼尼希反应
CH3 HCHO HNMe2
+
Br
CH3 N H3 C N H3 C N CH3
季铵盐反应
CH3 CH3 I H3C N H3 C H3 C
N CH3 N+
CH3
取代
NaCN CH3 N
N CH3 CN HCl / HOAc
N N COOH CH3
水解
N
H3 C
POCl3
HNMe2
C4 H 6 O 6 CH3