天疱疮-文案

引言—天疱疮被定义为一组以棘层松解(角质形成细胞间黏附丧失)为特征的威胁生命的水疱性疾病，棘层松解会导致黏膜和皮肤形成上皮内水疱[1]。

棘层松解是由循环中的自身抗体与细胞间黏附分子结合引起的[1-3]。

天疱疮患者会出现黏膜糜烂和/或皮肤的松弛性大疱、糜烂或脓疱。

天疱疮可以分为4种主要的类型：寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、IgA天疱疮和副肿瘤性天疱疮。

根据临床特征、相关自身抗原以及实验室发现对不同类型的天疱疮进行区分。

天疱疮的发病机制、临床特征和诊断将在此讨论。

天疱疮的治疗以及副肿瘤性天疱疮的更详细内容参见其他专题。

(参见“寻常型天疱疮与落叶型天疱疮的初始治疗”和“难治性寻常型天疱疮及落叶型天疱疮的治疗”和“副肿瘤性天疱疮”)
分类—天疱疮主要类型的共同特征简要总结如下。

天疱疮的临床特征和实验室特点的更广泛的总结见表(表1)。

寻常型天疱疮
关键特征：黏膜受累或黏膜和皮肤同时受累，基底层上棘层松解性水疱，抗桥粒黏蛋白3的自身抗体或抗桥粒黏蛋白1和抗桥粒黏蛋白3的自身抗体
临床变异型：增殖型天疱疮、疱疹样天疱疮
落叶型天疱疮
关键特征：仅累及皮肤，角质层下棘层松解性水疱，抗桥粒黏蛋白1的自身抗体
临床变异型：地方性落叶型天疱疮(巴西天疱疮)、红斑型天疱疮(Senear-Usher综合征)和疱疹样天疱疮
IgA天疱疮
亚型：角质层下脓疱性皮肤病型IgA天疱疮[与典型的角质层下脓疱皮肤病(Sneddon-Wikinson 病)不同]、表皮内嗜中性IgA天疱疮
关键特征：簇集性小水疱或脓疱以及红斑性斑块伴结痂，角质层下或表皮内棘层松解性水疱，在角质层下脓疱皮肤病型IgA天疱疮中存在抗桥粒胶蛋白1的自身抗体[4]
副肿瘤性天疱疮
关键特征：泛发性难治性口腔炎和不同的皮肤发现；伴有肿瘤疾病；基底层上棘层松解性水疱；抗桥粒斑蛋白或其他桥粒抗原的自身抗体(参见“副肿瘤性天疱疮”)
流行病学—寻常型天疱疮代表了天疱疮的最常见类型，但仍是一种罕见疾病。

尽管寻常型天疱疮在世界范围内都可发生，但其发病率受地域和种族影响。

最常报道的发病率为每年0.1-0.5/100,000人，然而，在某些人群中记录了更高的发病率[5]。

有犹太血统的个体(尤其是德系犹太人)以及印度、欧洲东南部和中东地区的居民出现寻常型天疱疮的风险最大。

在大多数地区，寻常型天疱疮比落叶型天疱疮更为常见。

然而，在某些地区(如北非、土耳其、南美洲)，落叶型天疱疮的患病率超过寻常型天疱疮[6]。

在上述国家中，部分国家的地方性落叶型天疱疮(巴西天疱疮)在落叶型天疱疮中所占的比例更大。

在巴西南马托格罗索州的某一流行地区，20世纪90年代中期落叶型天疱疮的患病率在3%左右[7]。

居住在巴西落叶型天疱疮流行地区的少数患者也被报道存在地方型的寻常型天疱疮[8]。

天疱疮好发于成人，寻常型天疱疮和非地方性落叶型天疱疮的平均发病年龄为40-60岁[9,10]。

除了在流行地区常累及儿童和年轻成人的地方性落叶型天疱疮外，天疱疮很少累及儿童[11]。

新生儿天疱疮是一种罕见的一过性天疱疮，它是自身抗体由患病母亲经胎盘传播给胎儿所致(参见下文‘新生儿天疱疮’)。

总体而言，寻常型天疱疮的男女比例和落叶型天疱疮的男女比例均似乎是相等的或接近相等[12]。

然而，也有少数研究发现该疾病在性别分布上存在较大失衡，例如一项研究发现突尼斯的落叶型天疱疮患者中的男女比例为1:4[13]，另一项研究发现哥伦比亚的流行地区中男女比例达到19:1[14]。

IgA天疱疮的流行病学信息较少。

该病可发生于任何年龄，女性发病可能稍微更常见[4]。

副肿瘤性天疱疮很罕见。

该病最常发生于中年人，但也可能发生于儿童。

(参见“副肿瘤性天疱疮”，关于‘流行病学’一节) 发病机制
概述—为阐明天疱疮发病机制而进行的加强研究已得出了一个广为接受的理论[2,15]：自身抗体与上皮细胞表面抗原结合引起了棘层松解，进而导致了天疱疮的临床表现。

在天疱疮患者的病灶周围组织中始终能检测到细胞间自身抗体(图片1A-B)(参见下文‘诊断’)，这支持了上述理论。

进一步支持这一理论的实验发现包括：
体外研究已证实来自寻常型天疱疮、落叶型天疱疮和IgA天疱疮患者的自身抗体具有诱导表皮细胞破坏的能力[16-19]。

体内研究显示，将寻常型天疱疮患者的IgG型自身抗体被动转移至新生小鼠体内可以诱导产生水疱和糜烂，且组织性特征、超微结构特征和免疫荧光特征与天疱疮一致[20,21]。

在小鼠中进行的类似的体内研究也证实了落叶型天疱疮和副肿瘤天疱疮的自身抗体可能诱发水疱[22-24]。

在将寻常型天疱疮或落叶型天疱疮患者的血清注入新生小鼠体内之前，通过抗原特异性免疫吸附去除其中的天疱疮自身抗体可以防止产生水疱[25,26]。

关于自身抗体与上皮细胞结合后引起棘层松解的分子机制存在较大争议。

目前，人们已经提出了数种抗体介导的棘层松解的机制，包括触发细胞分离的信号转导事件的诱导，以及通过位阻对黏附分子功能的抑制[2,27,28]。

特别是，一种凋亡理论认为棘层松解是由自身抗体介导的细胞信号的诱导作用引起的，该细胞信号可以激活酶促级联反应，从而引起细胞结构坍塌和细胞皱缩[29]。

靶抗原—已在天疱疮患者身上识别出抗多种上皮细胞表面抗原的自身抗体。

寻常型天疱疮和落叶型天疱疮—桥粒黏蛋白是钙黏蛋白(钙依赖性细胞粘附分子)家族的一种跨膜糖蛋白，是寻常型天疱疮和落叶型天疱疮中研究最为广泛的抗原。

桥粒黏蛋白是桥粒(细胞间黏附的必要结构)的组成部分(图1)。

通过酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)总能在天疱疮患者体内检测到抗桥粒黏蛋白的IgG自身抗体，这些抗体的表达通常与天疱疮的类型有关[30,31]。

抗桥粒黏蛋白1的自身抗体与落叶型天疱疮有关，而抗桥粒黏蛋白1与桥粒黏蛋白3的自身抗体与累及皮肤和黏膜的寻常型天疱疮有关。

研究证实，直接抗桥粒黏蛋白3氨基末端(而不是羧基末端)重组体片段(EC1-2)的IgG抗体注入到新生小鼠体内或暴露于体外培养的人体皮肤中时可引起上皮水疱，这证明桥粒黏蛋白的氨基末端似乎是重要的致病表位[32,33]。

被认为
有致病性的自身抗体为IgG4亚型[21,33-35]。

20世纪90年代提出了桥粒黏蛋白补偿理论，作为对所观察到的寻常型天疱疮和落叶型天疱疮自身抗体谱与临床特征的关联的一种解释[36]。

虽然这一理论目前仍广为引用，但随后的数据对这一理论是否足以解释天疱疮的发病机制提出了疑问[37]。

根据桥粒黏蛋白补偿理论，天疱疮临床表现与ELISA结果的相关性反映了皮肤和黏膜处桥粒黏蛋白表达的固有差异[36]。

在皮肤上，桥粒黏蛋白1在表皮的上部表达最为强烈，而桥粒黏蛋白3在基底层和副基底层表达更为强烈。

在黏膜中，桥粒黏蛋白3大量出现于整个上皮。

相反，桥粒黏蛋白1在整个黏膜上皮的表达量则低得多(图2)。

当涉及天疱疮中的临床发现时，对该理论的解释如下：
仅有抗桥粒黏蛋白3的自身抗体的患者会表现为黏膜损伤为主的寻常型天疱疮，因为在皮肤中桥粒黏蛋白1可以补偿丢失的桥粒黏蛋白3。

在黏膜中，桥粒黏蛋白1的表达量不足以补偿桥粒黏蛋白3。

仅有抗桥粒黏蛋白1的自身抗体的患者会表现为落叶型天疱疮(浅表皮肤水疱而无黏膜受累)，因为抗桥粒黏蛋白1的自身抗体会使表层上皮细胞分离但不会引起更深层的上皮细胞分离，因为在更深层上皮，桥粒黏蛋白3可以很好的补偿桥粒黏蛋白1的功能障碍。

由于黏膜中桥粒黏蛋白3水平高，而桥粒黏蛋白1的表达水平相对较低，所以黏膜不会受到损伤。

抗桥粒黏蛋白1和抗桥粒黏蛋白3自身免疫抗体均存在的患者会出现皮肤黏膜同时受累的寻常型天疱疮，因为桥粒黏蛋白1和桥粒黏蛋白3同时出现功能障碍会妨碍其互相补偿，引起皮肤和黏膜的细胞间黏附均丧失。

然而，天疱疮的发病机制可能比上述模型预测更复杂。

约1/3的天疱疮病例可能会出现临床表现和血清谱不一致的情况(如具有抗桥粒黏蛋白3自身抗体的落叶型天疱疮患者，具有抗桥粒黏蛋白1自身抗体的纯黏膜性寻常型天疱疮患者，以及既没有抗桥粒黏蛋白1自身抗体也没有抗桥粒黏蛋白3自身抗体的天疱疮患者)[37,38]。

这一观察结果以及对存在抗桥粒黏蛋白1和抗桥粒黏蛋白3的自身抗体并不引起上皮完全松解的认识，均提示还有其他因素对天疱疮的发病起到促进作用。

抗桥粒胶蛋白3的自身抗体可能会促发部分患者出现天疱疮。

与桥粒黏蛋白一样，桥粒胶蛋白也是桥粒内发现的跨膜糖蛋白(图1)。

在体外和实验动物中，来自天疱疮患者的桥粒胶蛋白3特异性自身抗体可以引起角质形成细胞黏附丧失[39,40]。

此外，已经识别出了一个亚组的患者，这些患者的临床特征与疱疹样天疱疮或增殖型天疱疮最为一致，且他们的直接免疫荧光法(direct immunofluorescence, DIF)检查结果与天疱疮一致，并且他们有抗桥粒胶蛋白的自身抗体而没有抗桥粒黏蛋白的自身抗体[41]。

在天疱疮患者血清中检测到的其他自身抗体包括抗桥粒黏蛋白4的自身抗体、抗乙酰胆碱受体的自身抗体、Pemphaxin抗体以及其他的自身抗体[29,42-46]。

这些自身抗体中任何一种是否对寻常型天疱疮或落叶型天疱疮具有致病作用还有待确认。

IgA天疱疮—与其他类型天疱疮(以抗上皮细胞表面抗原的IgG自身抗体为特征)不同，IgA 天疱疮以抗IgA型角质形成细胞表面自身抗体为特征[47]。

角质层下脓疱性皮肤病型IgA天疱疮的靶抗原是桥粒胶蛋白1(桥粒中的一种跨膜糖蛋白)[48,49]。

相反，表皮内嗜中性皮肤病型IgA天疱疮的靶抗原似乎更为多相性。

虽然已有报道称有些患者体内有抗桥粒黏蛋白1和3的自身抗体[49-52]，但免疫电镜术检查提示这些患者的IgA自身抗体能识别一种未经确认的非桥粒跨膜蛋白[53]。

因此，该种常见的自身抗原仍不清楚，且IgA天疱疮中的水疱形成机制也不完全清楚[19]。

副肿瘤性天疱疮—已在副肿瘤性天疱疮患者中检测到多种自身抗体。

这种变异型的靶抗原见其他专题。

(参见“副肿瘤性天疱疮”，关于‘体液免疫’一节)
促发因素—和许多其他自身免疫性疾病一样，天疱疮疾病的促发因素仍不明确。

遗传和环境因素都可影响天疱疮的发生[6]。

遗传因素—多项研究已经评估了寻常型天疱疮和落叶型天疱疮与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)Ⅱ类等位基因之间的关系。

寻常型天疱疮与DR4和DR14有关，但是不同种族本源具有不同的易感基因。

HLA-DRB1 0402与德系犹太人的天疱疮有关[54,55]，DRB1 1401/04和DQB 0503与欧洲和亚洲人种的非犹太患者的寻常型天疱疮有关[56-61]。

散发性以及地方性落叶型天疱疮也与DR4、DR14、DR1等位基因有关[6]。

与寻常型天疱疮不同，落叶型天疱疮中与HLA等位基因的关联受限更少。

DRB1 0402、0403、0404、0406、1401、1402、1406和0102亚型在落叶型天疱疮患者中被检测到的频率增加，而DRB1 0301、0701、0801、1101、1104和1402与该疾病呈负相关[62-寻常型天疱疮和落叶型天疱疮患者的无症状亲属中可检测到低滴度的桥粒黏蛋白3特异性自身抗体，这进一步验证了遗传因素在易患天疱疮中发挥一定作用[8,66]。

此外，一项病例对照研究发现，与健康对照组的亲属相比，天疱疮患者的一级家庭成员的自身免疫性疾病患病率有所增加[54]。

环境—虽然大多数落叶型天疱疮病例是特发性的，环境因素似乎对地方性落叶型天疱疮(巴西天疱疮)的发病起到促进作用[42,67]。

墨蚊(Simulium nigrimanum)或者其他昆虫可能是这种地方性疾病的传播媒介[68]。

已有人提出紫外线辐射是落叶型天疱疮和寻常型天疱疮的一种加重因素[69-72]，也有报道称烧伤或皮肤电损伤后会发生天疱疮[73]。

已提出病毒感染、某些食物、电离辐射和农药是天疱疮的其他刺激因素[74-77]。

药物暴露—药物可能诱发寻常型或落叶型天疱疮。

含有巯基的药物(包括青霉胺、卡托普利)是最常见的诱发药物[78]。

在一项病例系列研究中，104例患者接受至少6个月的青霉胺治疗，7%的患者发生了落叶型天疱疮[79]。

与落叶型天疱疮和寻常型天疱疮相关的其他药物包括青霉素类、头孢菌素类、依那普利、利福平和非甾体类抗炎药(表2)[78,80,81]。

药物诱发的生物化学反应和/或免疫学反应可能会促使药物诱发天疱疮中的棘层松解的发生。

可能的机制包括：影响介导角质形成细胞聚集的酶；通过与涉及细胞黏附的分子结合而直接干扰；刺激新抗原形成[80]。

某些药物诱发天疱疮患者的DIF和间接免疫荧光法(indirect immunofluorescence, IIF)检查结果为阴性。

在一项纳入6例患者的病例系列研究中，1例患者DIF阴性，2例患者IIF阴性[81]。

在这项研究中，所有患者ELISA检测桥粒黏蛋白1或桥粒黏蛋白3结果为阳性。

临床特征
寻常型天疱疮—几乎所有寻常型天疱疮患者都有黏膜受累。

口腔是最常见的发生黏膜病变的部位并且常常为疾病的首发部位。

更少见情况下，其他部位的黏膜会受累，例如眼结膜、鼻黏膜、食管、外阴、阴道、宫颈和肛门。

对于宫颈受累的女性，在巴氏(Papanicolaou, Pap)涂片中，寻常型天疱疹的组织学检查所见可能被误认为宫颈非典型增生[82]。

由于黏膜水疱会快速溃烂，因此糜烂通常是仅有的临床发现(图片2A-C)。

颊黏膜和腭黏膜是口腔中最常见的发生病变的部位[83]。

寻常型天疱疮的黏膜受累相关的疼痛可能会很严重。

咀嚼和吞咽会加重口腔疼痛，这可能会导致饮食摄入不佳、体重减轻及营养不良。

大多数患者还会出现皮肤受累，表现为外观正常或红斑皮肤上出现松弛性水疱(图片3A-B)。

水疱很容易破裂，形成容易出血的疼痛性糜烂(图片3B-D)。

通常不会出现瘙痒。

尽管任何皮肤部位都可能受累，但手掌和足底通常不会受累。

通常可以引出尼氏征(在水疱边缘或正常皮肤表面施加机械压力可诱导产生水疱)[84]。

(参见“皮肤水疱性疾病患者的评估与诊断”，关于‘尼氏征’一节)
罕见情况下，尽管患者循环内存在抗桥粒黏蛋白1和抗桥粒黏蛋白3的自身抗体，但并未累及黏膜[85-87]。

术语“皮肤型寻常型天疱疮”被用于描述该疾病的这种表现。

(参见上文‘靶抗原65]。