三氟甲基苯酚合成研究进展

上的能量，通过阳极氧化夺取其高能轨上的电子非常
困难。通常在三氟甲苯发生氧化反应前，三氟甲基会
先发生氧化反应。如在三氟乙酸、三氟乙酸钠和三氟
乙酸酐的混合溶液中，由于三氟甲基苯醌和三氟甲基
苯甲酸的生成，三氟甲苯电氧化水解生成三氟甲基苯
酚的收率仅为 l2% 。
Fujimoto 等［l0］以铂片为阳极，碳棒为阴极，将体 积比为 51 l 的 CF3 COOH 和 CH2 Cl2 的混合液作为电 解液，阳极电解液和阴极电解液的体积比为 31 l，在 室温搅拌下通入密度为 ll. 3 mA·cm - 2 的直流电，直 至通过系统的电容达到 2 F·mol - l ，反应完毕后加水 洗涤 阳 极 电 解 液，产 物 经 气 相 色 谱 分 析，收 率 为
率为 30% ，在无水乙腈中，反应速度很慢。
第2 期
金佳敏等：三氟甲基苯酚合成研究进展
29
Stahiy［13］用氯硅烷和溴三氟甲烷在 - 59 C 反应 生成三氟甲基硅烷，三氟甲基硅烷和苯醌在催化剂存 在下反应得到 4-三乙基硅氧基-4-三氟甲基-2，5-环己 二烯-1-酮，锌粉 还 原 得 到 对 三 氟 甲 基 苯 酚，收 率 为 71% 。此法避免了传统工艺中氢氟酸的使用，但反应 要在无水条件下进行，若有水存在，在水和碱的作用 下，三氟甲基硅烷会迅速变成硅醇。反应所用的催化 剂都是碱，碱的强度和催化活性之间没有联系，目前 尚不清楚催化剂在反应中的作用，但没有催化剂，反 应就无法进行。
90. 8% 提高到 93. 5% ，滴加亚硝酸钠的温度由 5 C
升高到 40 C ，间三氟甲基苯酚的收率由 54. 9% 提高
到 80. 2% 。该工艺路线原料易得，产品质量好，收率
高，成本低，是目前工业上常用的方法。
l. 5 醚水解法
唐波等将苄醇、金属钠和间三氟甲基氯苯混合反
应得到中间产物醚，在 5% Pd-C 的催化下反应至吸
应生成酯，再水解生成产物。该反应通过抑制水在电
极上的吸附，从而使反应顺利进行。
l. 4 重氮化水解法
三氟甲苯经混酸硝化、加氢还原、重氮化及水解
反应，主要生成间三氟甲基苯酚。硫酸用量、滴加混
酸的温度、催化剂的种类和用量对产物的收率有较大
影响，例如用 40 mL 硫酸作催化剂，2 C 滴加混酸，反
应 l h，得到硝化产物，选用 2% Pd / C 做催化剂，在
70 C ，l. 4 MPa 氢压下反应 2 h，滤除催化剂后间三氟
Biblioteka Baidu
甲基苯胺经重氮化及水解反应，得到的间三氟甲基苯
酚总收率可达到 70% 以上，纯度为 99. 4% 。南京理 工大学的蔡春 教 授 等［ll］发 现 加 完 混 酸 后，在 低 温 保
持反应一 定 的 时 间，间 硝 基 三 氟 甲 苯 的 生 成 比 例 由
1 合成工艺
1. 1 过氧化氢氧化法 1997 年，Leither 等［3］报道了在三氟甲苯和过氧
化氢的混合物中通入臭氧可以得到三氟甲基苯酚。 Miyasawa 等［4］在室温下，向三氟甲苯硼酸、四氢呋喃 和醋酸的混合液中滴加过氧化氢水溶液，并在室温下 反应 18 h 得到三氟甲基苯酚。
吉景顺等［5］用双三氟甲基二苯甲酮与过氧化氢 反应，将反应完成后收集到的三氟甲基苯甲酸-三氟 甲基苯酯倒入冰水中结晶，去除结晶，再向母液中加 入酸性物质，回流得到三氟甲基苯酚，收率为 70% ~ 80% 。该法利用对环境有害、尚未发现有经济价值的 双三氟甲基二苯甲酮为原料，采用较简便的氧化和水 解方法，合成未曾报道的中间体，再将其转化为有较 高利用价值的三氟甲基苯酚。Sunderhaus 等［6］用邻
三氟甲基环丁基硅烷芳烃与过氧化氢在室温下反应 6 h，因产物挥发，没有给出产物收率。在氟化物和过 氧化物的水溶液中，含吸电子基芳环的硅烷经质子化 迅速开环，并被羟基取代得到产物。环丁基硅烷因其 特殊的“ 应变分离”路易斯酸特性，使 TamaO-FIeming 反应易于 控 制，底 物 在 相 当 温 和 的 条 件 下 就 能 被 氧 化。 1. 2 三氟甲基化法
［4 ］ Akiichi Matsui，Hiroyuki Takeuchi，Kazutoshi Miyasawa，
Yasuyuki Goto. Preparation of phenoi derivatives by peroxide oxidation of phenyiboronic acids［ P］. JP 10025261， 1998. ［5］ 吉景顺，陈德化，施冠成. 三氟甲基苯类化合物及其制 备方法和应用［ P］. CN 1524844，2004. ［6］ James D. Sunderhaus，Hubert Lam，Gregory B. Dudiey. Oxidation of Carbon-Siiicon Bonds：The Dramatic Advantage of Strained Siietanes［ J ］. Organic Letters，2003，5 （24）：4571-4573. ［ 7 ］ Jean-Louis Ciavei，Bernard Langiois，Eiiane Lauren， Nathaiie Roidot. Reactant for perfiuoroaikyiation of nucieophiiic substrates with sodium perfiuoroaikanesuiphinates in an oxidizing medium［ P］. US 5565689，1996. ［8］ Bernard R. Langiois，Eiiane Lauret，Nathaiie Roidot. Trifiuoromethyiation of aromatic compounds with sodium trifiuoromethanesuifinate under oxidative condition［s J］. Tetrahedron Letters，1991，32（51）：7525-7528. ［9］ Marc Tordeux，Bernard Langiois，Ciaude Wakseiman. Reactions of trifiuoromethyi bromide and reiated haiides. Part 10. Perfiuoroaikyiation of aromatic compounds induced by suifur dioxide radicai anion precursor［s J］. Journai of the Chemicai Society，Perkin Transactions 1：Organic and BioOrganic Chemistry，1990，8：2293-2299. ［10］ Kazuo Fujimoto，Yuichiro Tokuda，Hirofumi Maekawa，Yoshiharu Matsubara，Nishiguchi Takumi. Seiective and one-
摘 要：邻位、间位、对位三氟甲基苯酚都是重要的医药、农药和染料中间体。介绍了合成三氟甲基苯酚的几
种方法，包括过氧化氢氧化法、三氟甲基化法、电解法、重氮化水解法、醚水解法等，比较了各种方法的优缺点，并结
合三氟甲基苯酚的生产现状，分析了今后的发展趋势。
关键词：三氟甲基苯酚；合成；综述
中图分类号：TO 243. 12
苯酚与三氟甲基化试剂反应生成三氟甲基苯酚， 有氧化剂存在时在较低温度下即会发生反应。CIaveI 等［7］选用 CF3 SO2 Na 作为三氟甲基化试剂，按体积比 为 1f 7 投入苯酚和氧化剂 t-BuOOH，室温反应 2. 5 h 后，以三氟甲苯为内标物，经19 FNMR 测得邻位、间位、 对位 三 氟 甲 基 苯 酚 的 收 率 分 别 为 16% 、4. 6% 和 24% ，若缓慢而平稳地加入氧化剂得到的结果更好， 也更易重复。经过比较，使用（ CF3 SO3 ）2 Cu 作氧化载 体氧化金属盐时，三氟甲基化试剂活性更大，产物以 含单三氟甲基苯酚为主，没有（ CF3 SO3 ）2 Cu 存在时， 生成产物中包括含单三氟甲基和含 2 个、3 个三氟甲 基的苯酚，并且生成的量差不多［8］。
3 展望
综上所述，在三氟甲基苯酚的各种合成方法中， 过氧化氢氧化法、三氟甲基化法、醚水解法等方法还 处于实验室阶段。重氮化水解法已趋于成熟，是目前 工业上常用的合成三氟甲基苯酚的方法。与其他方 法相比，重氮化水解法具有收率高、易工业化、工艺简 单等优点，但该法对环境污染较大。电解法制备的三 氟甲基苯酚收率较低，但这种对环境无污染的方法具 有很大的工业应用前景，关键是要开发出更经济、更 有效的电解液。目前，随着低毒绿色农药应用的逐渐 广泛，三氟甲基苯酚的需求不断增长，其在医药方面 也得到越来越多的应用。 参考文献：
文献标识码：A
文章编号：1671-9905（2007）02-0027-03
三氟甲基苯酚有 3 种异构体，分别为邻位、间位 和对位三氟甲基苯酚，它们都是重要的含氟有机中间 体，已广泛应用于医药、农药等领域。自 20 世纪 80 年代以来，以三氟甲基苯酚为主体，研制出了大量作 为杀虫剂、除草剂、昆虫信息素等的农药和用于抗惊 厥、抗抑郁症、抗关节炎、抗艾滋蛋白酶等的医药，以 及增加对其他药物吸收的辅药，其中多数产品市场前 景看好［1］。目 前，三 氟 甲 基 苯 酚 特 别 是 对 三 氟 甲 基 苯酚在国内没有大规模生产，国外只有法国的罗纳· 普朗克和罗地亚有工业化生产［2］。本文介绍了三氟 甲基苯酚的几种合成方法，包括过氧化氢氧化法、三 氟甲基化法、电解法、重氮化水解法、醚水解法等。
原料可循环使用。
一
CF2
一 +
一
CH2 OH
一 一、
一
一 一CO一 一 CF3 H2
一
Cl
CF3
5% Pd-C
一
一
一一一一 、
H2
HO
l. 6 其它方法
4-CF3 C6 H4 OCH2 COCON（ R）CH（ R'）CH3 在紫外 光的照射下会分解生成对三氟甲基苯酚，Ma 等［l2］发
现以 33% 乙 腈 水 溶 液 作 溶 剂 时，底 物 的 转 化 率 为 3l% ，以二甲基亚砜为标准，经l HNMR 测得产物的收
第 36 卷 第 2 期 2007 年 2 月
化工技术与开发 TechnOIOgy & DeveIOpment Of ChemicaI Industry
VOI. 36 NO. 2 Feb. 2007
三氟甲基苯酚合成研究进展
金佳敏，王桂林，施介华，严 巍
（ 浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014）
氢停止，滤除催化剂后，得到间三氟甲基苯酚，收率为
80% ，经减压蒸馏后，产物纯度能达到 98% 以上。他
们发现在反应中，若选用在苯环邻、对位上有吸电子
基团的醇，吸电子基团有助于促进醇钠的形成，增加
苄醇的反应活性，但另一方面又会降低其在加氢反应
中的活性，此时改变反应条件能调和两方面的矛盾。
该法能采用多釜串联的封闭式连续生产方式，溶剂和
6l% ，其中邻位占 23% ，间位占 63% ，对位占 l4% 。 TFA 和 CH2 Cl2 的体积比、电解液的种类和体积、电极 种类及电流的大小和密度会影响产物的收率，三氟甲
苯在 CH2 Cl2 中的溶解度较大，增 加 CH2 Cl2 的 量 和 CF3 COO - 的浓度有利于提高产物的收率。该法选用 了一种新的电解液，各反应物在阳极上的吸附是反应 能顺利进行的关键，CF3 COO - 先吸附到阳极上，同时 失去 l 个电子，随后三氟甲基苯也吸附到电极上失去 l 个电子，三氟甲基苯与亲核试剂 CF3 COO - 发生反
［1］ 唐波，崔官伟，李平，等. 高效低毒农药、医药中间体三氟 甲基苯酚的绿色合成工艺［ P］. CN 1425638，2003.
［2］ 梁诚. 含氟中间体的生产与开发［ J］. 精细与专用化学 品，2005，13（21）：5-9.
［3］ Nathaiie Karpei Vei Leither，Ramzi Ben Abdessaiem，Marcei Dore. Oxidation of 1，3，5-trifiuorobenzene and !，!，!trifiuorotoiuene in agueous soiution by O3 and O3 / H2 O2 ［ J］. New Journai of Chemistry，1997，21（2）：187-194.
TOrdeux 等［9］选用 CF3 Br 作三氟甲基化试剂，ZnSO2 作催化剂，苯酚在 60 C 反应 4 h，经萃取、蒸馏、 干燥 后 得 到 三 氟 甲 基 苯 酚，收 率 为 30% ，若 选 用 NaS2 O4 作催 化 剂，得 到 的 三 氟 甲 基 苯 酚 的 收 率 为 28% 。他们发现在反应中加碱，会使反应速度加快， 但是 CF3 Br 易气化，并且反应需要较大的压力。该反 应是一个芳烃取代反应，1 个电子由 SO2 阴离子转移 到 CF3 Br 上，产生 CF3 基团，反应机理如图 1 所示。
收稿日期：2006-11-06
28
化工技术与开发
第 36 卷
l. 3 电解法
图 l 反应机理示意图
直接氧化三氟甲苯得到三氟甲基苯酚只需一步
反应，但是大多数直接氧化存在的问题是在引入羟基
时苯环会活化，并进一步氧化为苯醌。而为了提高产
物的选择性，又会使产物的转化率降低，同时由于三
氟甲基基团的存在降低了三氟甲基苯分子最高能轨